化疗导致恶心呕吐的预防及治疗(2014-4-30)

化疗所致恶心呕吐的防治进展膈肌收缩肋间肌收缩胃收缩腹腔内压增加胸腔内压增加胃内压增加腹肌收缩•张口•张声门•胃内容物喷出呕吐的机制引起恶心/呕吐的危险因素化疗药物的种类化疗药物的剂量化疗方案和给药途径患者的个人因素–性别（女性患者更易呕吐）–年龄（年轻患者更易呕吐）–既往化疗致吐史–饮酒史（饮酒史患者不易呕吐）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2014:Antiemesis.NCCN,2014呕吐所产生的危害•病人–脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重–虚弱，精神抑郁–无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗–更改治疗方案•家属–增加家属心理负担–加重经济负担–增加护理工作量内容CINV的发生机制、分类及影响因素5-HT3拮抗剂的发展NK1拮抗剂的发展CINV的治疗进展2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%HIGH(高度致吐风险,levels4-5)MODERATE(中度致吐风险,levels3)(蒽环类+环磷酰胺)AC方案顺铂≥50mg/m2环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2异环磷酰胺2000mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素卡铂顺铂50mg/m2奥沙利铂75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安4mg/d阿糖胞苷1g/m2阿扎胞苷白介素-212-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀300mg/m225种抗肿瘤药致吐性比较顺铂氮烯咪胺放线菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺环磷酰胺卡铂环己亚硝脲（罗氮芥）氯乙亚硝脲（卡氮芥）阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷去碳长春花碱丝裂霉素C鬼臼乙叉甙长春花碱酰胺博莱霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥长春新碱长春花碱三苯氧胺化疗导致的恶心呕吐的病理生理学嗜铬细胞12延髓的化学感受器3参与呕吐的神经递质呕吐中枢5-HT组胺内啡肽乙酰胆碱GABAP物质多巴胺NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂多巴-5-HT3受体拮抗剂NK1受体拮抗剂吩噻嗪类丁酰苯类昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代P物质与5-羟色胺在CINV中的关键作用1,2,3化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。1.HeskethPJ,et.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.TavorathR,etal.Drugs.1996;52(5):639-648.3.DiemunschP,etal..Drugs.2000;60(3):533-546.急性恶心/呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解,用药后5-6小时最高峰。迟发性恶心/呕吐：用药24小时后出现。顺铂引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性恶心/呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性恶心/呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的恶心/呕吐。难治性恶心/呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的病人化疗所致恶心/呕吐的分类NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2014:Antiemesis.NCCN,2014预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。CINV各时间段不同神经递质的参与1急性(第1天)迟发性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120化疗后时间（小时）1.HeskethPJ,etal.EurJCancer.2003;39:1074-1080.止吐治疗研究的发展史•1979类固醇•1981大剂量胃复安•1983大剂量胃复安与类固醇并用•19875-HT3拮抗剂•19905-HT3拮抗剂与类固醇并用•19935-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用•2003第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂内容CINV的发生机制、分类及影响因素5-HT3拮抗剂的发展NK1拮抗剂的发展CINV的治疗进展5-HT3拮抗剂的作用机理化疗药物射线刺激嗜铬细胞释放5-HT5-HT3受体5-HT3受体中枢神经系统催吐化学感受区上消化道传入迷走神经恶心呕吐5-HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂阻断阻断5-HT3受体拮抗剂上市历史分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：•5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍•药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:•对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂•对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代•副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):•中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐•中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用帕洛诺司琼与5-HT3受体结合帕洛诺司琼3D构型帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础22%5-HT3RA的疗效比较急性呕吐延迟性呕吐呕吐全程控制恶心程度第二代相当或优于第一代第二代全面优于第一代帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR14-19%CR:无呕吐和无解救药物Study2:帕洛诺司琼0.25mgivd1vs格拉司琼3mgivd1中国223例III期临床无地塞米松欧洲570例III期临床无地塞米松Study1:帕洛诺司琼0.25/0.75mgivd1vs昂丹司琼32mgivd1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延迟期(D2-5)74%:55%P0.001急性期(D1)86%:79%P0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.0519%16%帕洛诺司琼+地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12%CR:无呕吐和无解救药物北美和欧洲673例III期临床DEX：地塞米松20mgd1日本1114例III期临床DEX：地塞米松16mgd1,8mgd2,3iv（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)急性期(D1)65%:63%:56%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05急性期(D1)75%:73%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼0.75mgivd1格拉司琼40μg/kgivd1Study3:帕洛诺司琼0.25mgd1+DEXVS昂丹司琼+DEXStudy4:帕洛诺司琼0.75mgd1+DEXVS格拉司琼+DEX12%12%NCCN止吐指南(2014)5-HT3拮抗剂成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一临床工作中存在的问题•治疗过度：所有的化疗均采用5-HT3拮抗剂•治疗不足：所有的化疗只采用5-HT3拮抗剂内容CINV的发生机制、分类及影响因素5-HT3拮抗剂的发展NK1拮抗剂的发展CINV的治疗进展阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂1,2,3,4•人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂2•可穿过血脑屏障2•阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质11,12•抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐131.HeskethPJ,etal.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.BergströmM,etal.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.3.HargreavesR.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.4.TattersallFD,etal.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.30阿瑞匹坦可阻断人脑的NK1受体示踪剂结合率低高阿瑞匹坦给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。1.KellerMetal.BiolPsychiatry.2006;59(3):216–223.给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，小脑（左）和纹状体（右）；NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降给药前给药后基于阿瑞匹坦剂量的神经激肽1(NK-1)受体预计占有率1203040506070809010031呕吐占有率预测40mg125mg375mg阿瑞匹坦的平均血浆谷浓度受体占有率,%1.AdaptedfromHargreavesR.JClinPsychiatry.2002;63(suppl11):18–24.阿瑞匹坦预防CINV的证据——顺铂研究口服NK-1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：2项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据WarrDG,GrunbergSM,GrallaRJ,etal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.研究目的与设计1•目的：评估在预防与第一个疗程高剂量顺铂有关的CINV时,包括阿瑞匹坦与安慰剂3天给药的治疗方案的有效性和耐受性331.WarrDGetal.EurJCa