北医李睿医考肠外营养临床药学共识

官网：临床营养支持治疗有肠内和肠外两大途径，当胃肠功能严重障碍时，肠外营养（parenteralnutrition，PN）可以提供机体所需营养物质，促进患者康复，改善患者预后，有些患者甚至赖以生存。自20世纪70年代以来，随着营养支持治疗领域新理念的不断完善与更新，全国各地医疗机构对肠外营养的规范化管理日渐重视。由医师、药师、营养师、护师及其他相关医疗工作者等跨学科专业技术人员组成营养支持团队（nutritionsupportteam，NST），以标准化流程指导营养支持治疗的各个环节，优化营养相关综合管理成为临床营养支持治疗的新方向。为推进肠外营养的规范化管理，本共识专家组通过分析肠外营养制剂的药学特点，结合肠外营养的临床应用，总结广东省各医疗机构临床药学实践经验，详细介绍营养支持药师（nutritionsupportpharmacist，NSP）的职能与工作要求。肠外营养概述与肠外营养液的理化性质肠外营养是指通过胃肠道以外的途径（即静脉途径）提供营养物质的一种方式。当患者所需要的所有营养物质均从胃肠外途径供给时，称为全肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN）。制剂学上将葡萄糖、氨基酸和脂肪乳剂混合在一起，再加入其他各种营养素，称为「全合一」系统（All-in-One，AIO）。1988年，美国肠外肠内营养学会（AmericanSocietyforParenteralandEnteralNutrition，ASPEN）称之为全营养混合液（totalnutritionadmixture，TNA）。1.肠外营养混合液的组成PN配方TNA包括水、葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、多种微量元素和维生素。为了维持血浆中有效药物浓度，降低输液总量，减少污染和器材费用，某些药理营养素（如ω-3脂肪酸、谷氨酰胺等）或药物（如胰岛素、H2受体阻滞剂等）也可加入混合液中。所有这些添加物和添加顺序以及添加方式可能影响TNA的稳定性和相容性。（1）脂肪乳脂类是机体重要的能量底物和主要的能源储备。静脉用脂肪乳主要是以小肠乳糜微粒为模型发展而成，即为用乳化剂和机械力将微小的油滴均匀分散在水相中构成的两相体系，其粒径一般控制在0.4～1μm。人肺部微血管直径约为5μm，如果油滴粒径超过5μm，肺栓塞风险增加，还可能被内皮系统免疫细胞吞噬，造成氧化反应，组织损伤。脂肪乳一般选用卵磷脂作为乳化剂，由于磷脂分子的电离和吸附作用，油水界面上带有一定量负电荷，由于静电吸引，负电荷层外又吸引了一层正离子，油水界面双电层间的电位差使油滴之间相互排斥，电位差越大，油滴越稳定。官网：然而，将脂肪乳加入TNA后，多种因素可能影响其稳定性，导致油滴互相融合，粒径增大，这不仅阻碍了脂肪酸的有效利用，更可能发生严重不良反应，危害机体健康。静脉用脂肪乳的主要成分是甘油三酯，其理化性质和代谢特性取决于各脂肪酸成分。根据碳链长度，脂肪酸可分为短链脂肪酸（＜8个碳原子）、中链脂肪酸（8～10个碳原子）和长链脂肪酸（＞10个碳原子）。根据双键数量，脂肪酸又可分为饱和脂肪酸（saturatedfattyacid，SFA，无双键）、单不饱和脂肪酸（monounsaturatedfattyacid，MUFA，有一个双键）和多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA，有至少两个双键）。脂肪酸的双键数量及第一个双键位置（ω-6、ω-3或ω-9）影响其生理作用，见表1-1。目前临床常用的脂肪乳有：a.大豆油长链脂肪乳（longchaintriglyceride，LCT）：C14～24，100%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂。b.中/长链脂肪乳（mediumandlongchaintriglyceride，MCT/LCT）：C6～24或C8～24，50%中链甘油三酯和50%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂，部分制剂含抗氧化剂维生素E。c.结构脂肪乳（中、长链脂肪酸位于同一分子上）：C6～24，75%混合链甘油三酯和少量LCT、MCT组成，含少量甘油及卵磷脂。d.橄榄油长链脂肪乳：C14～24，80%橄榄油和20%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂。e.鱼油长链脂肪乳：C12～24，100%鱼油组成，含少量甘油、卵磷脂及抗氧化剂维生素E。在选择输注脂肪乳时应综合考虑不同来源脂肪的组成，包括脂肪酸类型、各脂肪酸比例和抗氧化剂含量（PUFA对过氧化损伤很敏感）。官网：其中，大豆油LCT可提供丰富的必需脂肪酸（essentialfattyacids，EFA）；MCT分子量小，水解迅速而完全，半衰期短（仅为LCT的一半），肠外给予时不在脂肪组织中储存，较少发生肝脏脂肪浸润，尤其适用于因肉毒碱转运酶缺乏或活性降低而不能利用LCT者，且MCT的生酮作用高于LCT。为保证EFA供给，减少MCT输注时的神经毒性，MCT常与LCT制成混合制剂，即物理混合的中/长链脂肪乳和结构脂肪乳。新型含橄榄油的长链脂肪乳富含大量具有生物活性的α-生育酚，可减少脂质过氧化，安全性和耐受性良好。鱼油脂肪乳富含长链ω-3脂肪酸，是一种重要的免疫营养素（详见1.1.6），建议与其他脂肪乳联合使用。通过TNA方式输注脂肪提供能量，不仅能预防必需脂肪酸缺乏，还能减少葡萄糖摄入。但是，不同患者对不同脂肪乳的廓清能力存在差异，故其摄入量和输注速度需根据具体情况决定。不推荐高甘油三酯血症（TG＞11.4mmol/L）患者使用脂肪乳，血甘油三酯轻度升高者慎用。脂肪乳的起始输注速度应尽可能慢，并通过监测血甘油三酯水平调整。（2）氨基酸氨基酸是蛋白质水解后的结构单位，其共同特征是具有一个酸性的羧基（COOH）和一个碱性的氨基（NH2）共同连到一个碳原子上，分子其余部分随氨基酸的不同而不同。两性的氨基酸分子具有一定的缓冲作用，在TNA中对脂肪乳有一定的保护作用，但由于不同厂家不同制剂的氨基酸种类与含量不尽相同，其缓冲能力不能一概而论。组成人体蛋白质的氨基酸有20种，其中8种为成人必需氨基酸（essentialaminoacid，EAA），而在一些特定情况下某些氨基酸也是必需的，即条件必需氨基酸（conditionallyessentialaminoacid，CEAA），见表1-2。官网：复方氨基酸制剂中氨基酸的配比模式常以人乳、全蛋及血浆游离氨基酸等为依据，各种氨基酸配比模式的优劣很难对比评估。临床常用的是平衡型氨基酸溶液，含13～20种氨基酸，包括所有EAA。近年来也有适用于婴幼儿、肝病、肾病及烧伤创伤等应激患者的特殊类型氨基酸溶液供临床使用，但其疗效是否优于标准的平衡型氨基酸尚缺乏足够的循证依据。实际上，复方氨基酸制剂的研制还在不断发展，最佳氨基酸组成还未确定，且限于制剂因素，目前的氨基酸制剂常缺乏足够量的CEAA，因此在特定情况下，CEAA应以双肽或左旋氨基酸的方式单独添加。通过TNA方式输注氨基酸提供氮源，不仅能全面高效的补充EAA，还能间接降低氨基酸溶液渗透压，提高耐受性。值得注意的是，有些氨基酸制剂中含有电解质，需计入TNA供给。（3）葡萄糖葡萄糖是机体最主要的能量底物，是TNA中唯一的碳水化合物。高温或久置条件下，葡萄糖分子中的羧基（COOH）与氨基酸分子中的氨基（NH2）可能发生Maillard反应，使混合液变成褐色。此外，高渗的葡萄糖溶液可能使油滴间空隙消失，发生融合，影响TNA稳定性。一般情况下，机体的葡萄糖代谢以有氧代谢（1mol葡萄糖生成36mmolATP）为主，在组织缺氧和需要迅速增殖细胞的情况（创伤、感染、生长）下，无氧代谢（也称糖酵解，1mol葡萄糖生成2molATP）和磷酸戊糖途径增加。糖酵解产生的乳酸可通过糖异生作用代谢成葡萄糖（消耗6molATP），磷酸戊糖途径能为机体提供重要的还原产物（NADPH）和核酸。官网：因此，TNA中的葡萄糖不仅能作为能量底物，还能参与机体生长、细胞再生、免疫细胞增殖和其他合成过程。机体的所有细胞都能利用葡萄糖，部分细胞依赖葡萄糖：a.缺乏线粒体的细胞，如血红细胞；b.处于缺氧状态的细胞，如骨髓质；c.迅速增殖的细胞。此外，在进食或吸收后，因血脑屏障对脂肪酸渗透性低，脑部也优先氧化葡萄糖供能。然而葡萄糖在体内的氧化作用是有限的，与机体能量消耗有关，儿童或体力活动者葡萄糖氧化速率高，住院的成年患者葡萄糖最大氧化速率为4～5mg/kg·min。连续静脉滴注TNA时，输注速度不应超过葡萄糖最大氧化速率。应激情况下，葡萄糖的转换率显著升高（2～3倍）。但其氧化率却不等比例增加，大量输注葡萄糖增加呼吸商（respiratoryquotient，RQ，指呼吸作用所生成的CO2与消耗的O2的分子比），加重呼吸肌负担。此外，胰岛素抵抗和一些反调节激素（如儿茶酚胺、胰高血糖素、皮质醇）分泌增加也会影响葡萄糖的摄取和氧化能力。推荐危重患者TNA的最大输注速率为3～4mg/kg·min。（4）水和电解质水和电解质是体液的主要成分，体液平衡为机体细胞正常代谢提供所必需的内环境，也是维持机体生命及各脏器生理功能的必备条件。体液可分为细胞内液（intracellularfluid，ICF）和细胞外液（extracellularfluid，ECF），这两部分被细胞膜分开。细胞膜上存在钠泵，它将钠留在细胞外作为主要的渗透骨架，而钾被留在细胞内，平衡胞内蛋白质的负电荷。细胞外区域可进一步分为血管内和血管外两部分，由毛细血管膜隔开，某些疾病状态能使毛细血管膜孔径增大，血浆进入组织间隙引起血容量丢失。钠离子的主要功能是参与维持和调节渗透压，同时可加强神经肌肉和心肌的兴奋性，是细胞外液中的主要阳离子。钾离子的主要功能是参与糖、蛋白质和能量代谢，维持细胞内外液的渗透压和酸碱平衡，维持神经肌肉的兴奋性和心肌功能，是细胞内液中主要的阳离子。镁离子的主要作用是激活ATP酶和其他多种酶的金属辅酶，尤其在糖原分解过程中起重要作用。钙离子在维持神经肌肉兴奋性、血液凝固、细胞膜功能、多种酶活性、一些多肽激素的分泌和活性方面都起重要作用。磷除与钙形成骨骼外，还以有机磷的形式广泛分布于体内，它是磷脂、磷蛋白、葡萄糖中间代谢产物和核酸的组成部分，并参与氧化磷酸化过程，形成ATP等。官网：根据不同电解质的体内分布特点和生理功能，必须从体外获取、丢失到体外及因疾病导致体液在体内腔隙间流动三个角度来考虑水、电解质平衡问题。目前TNA中常用的电解质制剂一般均为单一制剂，主要是各种浓度的氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、硫酸镁和甘油磷酸钠等。过去也使用氯化钙和无机磷制剂，但由于两者容易产生磷酸钙沉淀，现已少用（详见1.2.2）。（5）维生素和微量元素维生素和微量元素是机体有效利用能量底物和氨基酸的基础，是重要的微量营养素。它们的需要量相对较小，但不能在体内合成或合成不足，必须外源性补充。需要营养支持的患者常常已经处于微量营养素耗尽的状态，并且由于疾病因素微量营养素的需要量可能有所增加。所有需要营养支持的患者在初期就应充分补充必需微量营养素。维生素是必需有机微量营养素，可分为脂溶性（维生素A、D、E、K）和水溶性（维生素B、C）两大类。微量元素是无机微量营养素，维持机体生理功能所必需的主要有9种，即锌、铜、硒、铁、钼、铬、锰、碘和氟。水溶性维生素可经尿排泄，即使大量摄入也不致对人体造成损害，而脂溶性维生素和微量元素的安全剂量范围相对较窄。目前临床上有可供TNA使用的复方维生素制剂和复方微量元素制剂，这些制剂每支的营养素含量可满足成人每日的正常需要量。（6）药理营养素药理营养素是指能够通过调节机体炎症和免疫反应发挥药理作用的营养素。目前PN中常用的药理营养素有ω-3脂肪酸和谷氨酰胺等。已有许多研究探讨了ω-3脂肪酸和谷氨酰胺在各种疾病中的治疗意义，但结果仍存在争议，且影响预后所需的最佳用药剂量和最佳用药时机仍有待进一步研究。（7）其他药物需要PN支