北大基础医学院发表多篇论文揭示乳腺癌发生发展的表观遗传机制

北大基础医学院发表多篇论文揭示乳腺癌发生发展的表观遗传机制摘要：北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系尚永丰院士实验室近期连续在国际权威学术期刊《MOLECULARCELL》、《THEEMBOJOURNAL》、《PNAS》、《CANCERRESEARCH》发表高影响论文,揭示乳腺癌发生发展的表观遗传机制。北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系尚永丰院士实验室近期连续在国际权威学术期刊《MOLECULARCELL》、《THEEMBOJOURNAL》、《PNAS》、《CANCERRESEARCH》发表高影响论文,揭示乳腺癌发生发展的表观遗传机制。4篇论文的通讯作者均为尚永丰院士。这些研究成果得到国家自然科学基金及科技部973计划的资助。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占各种恶性肿瘤的7-10%。乳腺癌是乳房腺上皮细胞在多种致癌因子作用下，发生了基因突变和/或表观遗传的改变，致使细胞增殖失控，转移是其致死的主要原因。传统遗传学是从基因突变、序列异常等角度探讨乳腺癌发生发展机制。表观遗传学是指无序列改变的对染色体的修饰作用，从而引起基因表达的改变，其范畴包括DNA甲基化，染色质重塑，基因组印记及非编码RNA的转录调控等。肿瘤发生中的表观遗传机制是目前研究的热点与难点之一。尚永丰院士实验室致力于探讨乳腺癌的发生发展及转移的表观遗传机制，以期寻找其可能的治疗靶点，近期获得一系列重要进展。发现了一个新的位于高尔基体的B型组蛋白乙酰转移酶：组蛋白乙酰转移酶（HAT）在细胞染色质重塑、染色体装配过程中起着非常重要的作用。根据其作用特点和作用底物的不同，组蛋白乙酰转移酶被分为A、B两型。A-HAT主要存在于细胞核，能够乙酰化核小体组蛋白，在染色质重塑、基因转录调控中发挥重要作用；B-HAT则主要位于细胞浆，催化细胞内游离的新生组蛋白的乙酰化，在染色质装配过程中起重要作用。尚永丰院士实验室杨笑菡博士为第一作者的研究论文发现了一个新的位于高尔基体的B型组蛋白乙酰转移酶（Yangetal,HAT4,aGolgiApparatus-anchoredB-typeHistoneAcetyltransferase,AcetylatesFreeHistoneH4andFacilitatesChromatinAssembly.MolecularCell,2011,44:39-50.IF14.194）。该研究克隆出一个新的含有GCN5乙酰转移酶结构域的蛋白－HAT4，该基因编码的蛋白主要定位于高尔基体，并且在体内外具有组蛋白乙酰转移酶的活性。进一步的研究显示HAT4通过乙酰化新生组蛋白H4K20、K79、K91，参与了细胞复制期核小体形成及染色质装配，从而促进乳腺癌细胞周期的进程和细胞增殖。这些结果揭示了一个新的B型组蛋白乙酰转移酶HAT4在细胞中的生物学活性，同时探讨了其发挥作用的可能的细胞生物学和分子生物学机制，对于HAT4的研究，使细胞中存在的B-HATs以及染色质装配的精密调控过程得到了进一步阐明。该研究首次证实了一个存在于人细胞内能够乙酰化组蛋白核心区域的B型组蛋白乙酰转移酶，并首次将高尔基体与染色质的动力学连接在一起。揭示了组蛋白甲基化酶SET8促进乳腺癌细胞上皮－间质转换及其双重基因调控模式的新机制：上皮－间质转换（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）是乳腺癌转移的起始阶段，其调控机理仍不清楚。近期《TheEMBOJournal》在线发表该实验室杨芬博士为第一作者的关于乳腺癌转移时表观遗传学因子SET8调控EMT的研究成果，揭示了组蛋白甲基化酶SET8促进乳腺癌细胞上皮－间质转换及其双重基因调控模式的新机制（Yangetal,SET8promotesepithelial-mesenchymaltransitionandconfersTwistdualtranscriptionalactivities.TheEMBOJournaladvanceonlinepublication,7October2011;doi:10.1038/emboj.2011.364.IF10.12）。SET8作为组蛋白H4K20的单甲基化酶，它在基因转录、异染色质形成、基因组稳定性、细胞周期进展及发育中的作用提示它可能在肿瘤发生和发展中会发挥一定的作用，但目前对此还未有报道。本研究发现：SET8与EMT关键调节因子TWIST存在直接相互作用，并共同促进乳腺癌细胞的EMT及其转移；进一步研究证明SET8通过其催化产物单甲基化的组蛋白H4K20（H4K20me1）以双重模式直接调控TWIST靶基因E-cadherin和N-cadherin的转录，即SET8和TWIST可共同促进EMT间质标志基因N-cadherin的转录，同时又共同转录抑制上皮标志基因E-cadherin的表达；临床样本测试表明SET8的表达与乳腺癌的转移程度成正相关，并进一步证实了SET8、TWIST及EMT标志基因与肿瘤转移的相互关系。该研究揭示了组蛋白甲基化酶SET8在促进肿瘤转移、EMT转换及基因调控中的新功能，拓展了表观遗传学在肿瘤转移中的新机制，并为乳腺癌转移的临床干预提供了新的靶点。揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD2B促进激素依赖型乳腺癌发生的机制：动态而精确的组蛋白甲基化水平决定着真核细胞内包括表观遗传维持，异染色质形成，基因转录调控等多种细胞生物学进程。其中转录激活标志H3K4甲基化与转录抑制标志H3K9甲基化是一对相互拮抗的组蛋白修饰。该实验室石磊博士与孙露洋博士共同第一作者发表论文揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD2B促进激素依赖型乳腺癌发生的机制(Shietal,HistonedemethylaseJMJD2BcoordinatesH3K4/H3K9methylationandpromoteshormonallyresponsivebreastcarcinogenesis.PNAS,2011,108:7541-7546.IF9.771)。该研究发现H3K9三甲基化的去甲基化酶JMJD2B是组蛋白甲基转移酶复合物MLL2的一个亚单位，JMJD2B/MLL2复合物同雌激素受体ERERER调控中H3K4的甲基化与H3K9的去甲基化是协同调节的，即H3K9的去甲基化是H3K4甲基化的前提条件。同时，体外JMJD2B敲低可以阻碍雌激素诱导的细胞周期的G1/S转变；在体内JMJD2B敲低可以抑制肿瘤的发生。该研究还发现JMJD2B本身就是ERERH3K4甲基化与H3K9去甲基化之间的调节机制并将H3K9三甲基化的去甲基化酶JMJD2B与常染色质在功能上联系在一起。该研究为进一步理解表观遗传机制和乳腺癌的发生以及治疗提供了新的认识。揭示了JARID1B是抑制乳腺癌转移和血管新生的关键因子：血管新生是肿瘤生长和转移的关键步骤及必要条件，抑制血管新生也已成为了治疗肿瘤生长和转移的重要方法。该实验室李纤博士为第一作者的研究论文揭示了JARID1B抑制乳腺癌转移和血管新生的分子机制（Lietal.,BindingoftheJmjCdemethylaseJARID1BtoLSD1/NuRDsuppressesangiogenesisandmetastasisinbreastcancercellsbyrepressingchemokineCCL14.CancerResearch,September21,2011canres.1523.2011;PublishedOnlineFirstSeptember21,2011;doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1523.IF8.234）。该研究利用生物信息学、分子生物学、细胞生物学等手段对组蛋白去甲基化酶JARID1B的生物学功能进行了深入研究，发现：JARID1B是抑制性复合体NuRD的一个新组分，它可以和NuRD复合体的LSD1亚基顺序、协同去除H3K4高甲基化，并与其他组分一起抑制趋化因子CCL14的表达，从而抑制乳腺癌细胞转移与血管新生。该课题不仅揭示了JARID1B抑制乳腺癌转移和血管新生的生物学活性，也探讨了其发挥作用的可能的细胞生物学和分子生物学机制。对于JARID1B的研究，为乳腺癌的治疗提供了可能的靶点，同时也加深了我们对于细胞在转录水平复杂而精密的调控过程的理解。