内科学-肝硬化

肝硬化（HepaticCirrhosis）成都市第三人民医院史维教授研究生导师肝硬化定义：各种原因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为组织学特征的进行性慢性肝病。肝切面：被圆形或近圆形的岛屿状结节代替，结节周围灰白色结缔组织间隔包绕。临床特点：早期无明显症状，进展缓慢，晚期因肝脏硬化、肝小叶及血管解剖结构破坏，出现以肝功能损害和门静脉高压为特征的临床表现，出现多种严重并发症。【病因】我国以病毒性肝炎为主；欧美以酒精性肝硬化为多（一）病毒性肝炎（virushepatitis）乙型病毒性肝炎（HBV）最常见，是我国肝硬化发病主要病因，或与丙型和丁型病毒性肝炎重叠感染；次为丙型肝炎感染。甲型及戊型肝炎病毒一般不发展肝硬化。乙肝碎片状坏死病理大结节型肝硬化（二）、酒精长期大量饮酒所致，为肝硬化发病第二大主要病因，导致肝细胞损害、脂肪肝及肝纤维化，逐渐发展为肝硬化。合并病毒感染、营养不良及药物损害增加肝硬化发生风险。小结节型肝硬化（三）、胆汁淤积任何原因引起肝内外胆道梗阻，持续胆汁淤积都可发生胆汁性肝硬化；原因是长期胆汁排泄不畅，高浓度胆酸和胆红素对肝细胞毒性作用所致。可分为原发性、继发性。原发性胆汁性肝硬化（四）、循环障碍肝静脉或下腔静脉阻塞（Budd-Chiarisyndrome）、慢性心功能不全及缩窄性心包炎使肝脏长期瘀血、缺氧，肝细胞变性及纤维化——瘀血性肝硬化。慢性淤血槟榔肝切面（五）、药物或化学毒物长期服用损伤肝脏的有毒药物和接触化学毒物引起中毒性肝炎，演变为肝硬化。肝坏死大体（六）、免疫紊乱:自身免疫性肝炎及多种累及肝脏的风湿免疫性疾病导致肝硬化。（七）、寄生虫感染:血吸虫（虫卵沉积在门静脉分支，被巨噬细胞吞噬后形成纤维结节，使门静脉狭窄闭塞，门脉高压为突出特征的肝硬化）；华枝睾吸虫（寄生于肝内外胆管，导致胆道梗阻及炎性反应、肝硬化）（八）、遗传和代谢性疾病遗传或先天性酶缺陷疾病，导致一些物质不能正常代谢而沉积肝脏，导致肝细胞坏死和结缔组织增生-肝硬化。肝豆状核变性(Wilson病；铜)；血色病（hemochromatosis；铁）；α1－抗胰蛋白酶缺乏症等。血色病肝、胰腺、淋巴结大体标本及病理（九）、营养障碍长期营养不足或不均衡、各种慢性疾病导致消化不良、肥胖或糖尿病等导致脂肪肝，可能发生肝硬化。脂肪肝大体（十）、原因不明隐原性肝硬化（约5－10％）；首先应仔细找寻可能的病因；正常肝小叶结构假小叶形成发病机制及病理肝硬化特征：肝细胞坏死、再生、肝纤维化、肝内血管增殖、循环紊乱。肝窦毛细血管化——星状细胞激活胶原合成增加、降解减少沉积于Disse间隙，间隙增宽；肝窦内皮细胞基底膜形成，内皮细胞窗孔变小消失，形成弥漫性屏障；肝细胞表面绒毛变平、屏障形成，肝窦到肝细胞的供养和转运物质受阻，干扰肝细胞代谢、合成功能障碍，肝窦狭窄，血流受阻，肝细胞缺氧及养料供给障碍，导致肝功能不全。肝硬化组织病理特征——损伤与修复反复交替，汇管区及肝包膜增生的纤维索向肝小叶中央静脉延伸，分割肝小叶、包绕再生结节，形成假小叶(由再生肝细胞结节及残存肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一个偏在边缘部的中央静脉；不可逆)，门静脉、肝静脉、肝动脉血管三系血管间扭曲、闭塞、吻合支形成，肝内血循环结构紊乱，血流阻力增加，形成门静脉高压病理基础，加重肝细胞营养障碍；肝功能不全和门静脉高压相互作用促进肝硬化发展。【临床表现】起病隐匿，发展缓慢，大致分为肝功能代偿期和失代偿期（一）.代偿期肝硬化：缺乏特异性，部分病人呈隐匿性过程。（1）症状：较轻，缺乏特异性。（2）体检：营养状况一般，肝脏轻度肿大，质地结实或偏硬、脾脏可增大。（3）肝功能检查：正常或轻度异常。（二）.失代偿期出现肝功能减退和门静脉高压症为主的两类临床表现。1.肝功能减退的临床症状（1）消化道症状：食欲减退、恶心、腹胀、腹泻、腹痛等。胃肠淤血、消化吸收障碍、肠道菌群失调。（2）营养不良：乏力、消瘦、精神不振、衰弱、下肢浮肿等。（3）黄疸：皮肤、巩膜、小便，肝细胞性黄疸。（4）出血和贫血：牙龈出血、鼻衄、皮肤粘膜紫斑和出血点，凝血因子减少、脾功能亢进、毛细血管脆性增加。（5）内分泌失调：肝脏是多种激素代谢器官，激素本身也参与肝脏疾病过程：性激素（男性乳房发育、性功能减退、女性闭经不孕、蜘蛛痣、肝掌）、肾上腺皮质功能（肝病面容）、抗利尿激素（腹水、水肿）、甲状腺激素等。（6）不规则低热（对致热因子灭活降低、继发感染）（7）低蛋白血症（水肿、腹水）肝病面容皮肤巩膜黄染出血倾向男性乳房发育蜘蛛痣肝掌水肿2.门静脉高压（portalhypertension）：导致食管胃底静脉曲张出血、腹水、脾大、脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合症等，是推动肝功能减退的重要病理生理环节，本病主要死因之一。（1）腹水（ascites）：肝功能减退和门静脉高压共同结果，失代偿期突出表现。腹胀、大量腹水可出现蛙腹、脐疝，压迫横膈导致呼吸困难和心悸。腹水形成机制：1）门静脉压力增高：静水压增高、组织液吸收减少（决定性因素）2）有效血容量不足、肾血流量减少、肾素-血管紧张素激活、肾小球滤过率降低、排钠排尿减少3）低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低（重要因素）4）肝脏对醛固酮及抗利尿激素灭能作用减弱5）肝淋巴液渗漏（2）门－体侧支循环开放：肝内分流：肝内门静脉与肝静脉交通支；肝外分流：门静脉不经肝脏，通过新生血管及正常闭合的门腔静脉交通支重新开放，经腔静脉直接回右心。食道胃底交通支直肠下端肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支脾肾交通支食道静脉曲张胃底静脉曲张门脉高压性胃病胸腹壁静脉曲张胸腹壁静脉曲张脐周静脉突起形成水母头状直肠痔静脉曲张门静脉高压代偿性开放使侧枝循环开放，导致曲张静脉大出血；肝细胞对各种物质摄取、代谢、降解作用不能正常进行；毒素等直接通过门静脉进入体循环，引发各种病理生理改变，如肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎及药物半衰期延长，门静脉血流缓慢可致门静脉血栓形成。（3）脾大、脾功能亢进：脾静脉回流阻力增加，脾脏淤血肿大；肠道直接进入体循环的抗原物质刺激脾脏巨噬细胞增生，导致脾功能亢进、脾大；脾亢导致白细胞、红细胞、血小板降低（感染、出血）脾肿大及脾功能亢进(splenomegaly)（一）上消化道出血（最常见的并发症）1、食管胃底静脉曲张出血（esophagealgastricvaricealbleeding，EGVB）：大量呕血、血便、休克；2、消化性溃疡（急性出血性糜烂性胃炎？）：淤血致上皮屏障功能受损；3、门脉高压性胃病（portalhypertensivegastropathy）：毛细血管扩张淤血、渗血；【并发症】食管食道静脉曲张出血十二指肠球部溃疡出血门静脉高压性胃病（二）胆石症：可能增加（三）感染：肠粘膜屏障功能降低，细菌进入血液循环；作为重要免疫器官的肝脏严重受损使细胞免疫功能破坏；脾功能受损；代谢紊乱使抵抗力降低。1、自发性细菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis,SBP）：非腹腔内脏器感染引发的急性细菌性腹膜炎，多为革兰阴性杆菌感染（症状、体征、化验）；2、胆道感染；3、肺部、肠道及尿路感染：抗生素使用、抵抗力下降（四）门静脉血栓形成、海绵样变门静脉内血流缓慢可致血栓形成，加重门脉高压和腹水程度，慢性形成症状不明显，急性发展导致明显症状和并发症；门静脉海绵样变—门静脉部分或完全阻塞后形成细小血管网；门静脉血栓形成海绵样变（五）电解质和酸碱平衡紊乱摄入及医疗因素导致低钠血症、低钾低氯血症与代谢性碱中毒，加重病情、诱发并发症。（六）肝肾综合征肾脏无实质病变，因门脉高压、内脏高动力循环使体循环血流量减少、多种扩血管物质不能被肝脏灭活、肾脏灌注不足出现的肾功能障碍。（顽固性腹腔积液基础上出现少尿（400ml/天）、无尿以及恶心，尿钠浓度低，肌酐及尿素氮升高等氮质血症临床表现（功能性肾衰竭；1型－急进性，2型－缓进展）。诊断标准：1、肝硬化合并腹水；2、血清肌酐升高；3、停利尿剂、白蛋白扩容后肌酐没有改善；4、排除休克；5、近期没有应用肾毒性或扩血管药物治疗；6、排除肾实质疾病。预后差。（七）肝肺综合征定义：排除原发心肺疾病后，具有严重肝病、肺内血管扩张和动脉血氧合成功能障碍（低氧血症）组成的三联征。临床表现为肝硬化伴呼吸困难、低氧血症，预后较差。（诊断依据：PaO210kPa，影像学检查提示肺内血管扩张）（八）原发性肝癌血清甲胎蛋白持续升高或B超提示肝占位病变时应高度怀疑，CT可确诊。（九）肝性脑病因毒性物质代谢清除障碍，导致脑细胞功能紊乱，出现性格行为失常、扑翼样震颤、谵妄、昏迷。【诊断】确定有无肝硬化、肝硬化原因、肝功能分级及并发症【诊断】（一）确定有无肝硬化：根据：肝功能减退和门静脉高压同时存在的证据。1、有病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史2、有肝功能减退和门静脉高压症的临床症状及体征3、肝功能试验阳性发现4、影像学检查发现5、肝活检见假小叶形成（成立！）完整诊断：病因、病期、病理、并发症实验室和辅助检查（失代偿期）1、血常规：轻重不等贫血，脾功能亢进时白细胞和血小板计数减少。2、尿常现：黄疸时可出现胆红素，并有尿胆原增加。有时可见到蛋白、管型和血尿3、大便常规：黑便、血便、隐血阳性4、腹水检查：没有感染为漏出液，感染为渗出液，细菌培养及药物敏感试验5、肝功能试验：（1）血清酶学检查：ALT和AST;r-GT;ALP（2）蛋白质代谢：白蛋白及白球比例（3）凝血酶原时间：延长（4）血清胆红素：升高（5）肝纤维化指标（前胶原III肽（PIIIP）、四型胶原、透明质酸、层粘连蛋白等）仅供参考（6）脂肪代谢：胆固醇降低（7）定量肝功能：吲哚菁试验(ICG，排泄功能)、利多卡因代谢产物(MEGX，代谢功能)生成试验明显异常。6、血清免疫学检查：（1）病毒性肝炎标记测定：（2）甲胎蛋白（AFP）：（3）血清抗线粒体抗体、抗核抗体：7、影像学检查上消化道钡餐：不如胃镜准确敏感直观。超声检查：肝脏光点与回声增粗、增强，肝叶比例失调、肝裂增宽；脾脏肿大；腹水；门静主干及分支增粗。CT和MRI：更直观清晰准确8、胃镜检查：直接观察，有曲张静脉即可诊断门静脉高压（病变、程度、出血风险、治疗）。胃底静脉曲张食管静脉曲张ab门脉高压性大肠病9、肝组织活检（确诊和鉴别价值）10、腹腔镜检查（不是必须）直接观察肝脾等改变，直视下作穿刺活组织检查.11、腹水检查：所有新出现腹腔积液者或腹腔积液者病情突然变化都应做腹水检查（颜色、比重、蛋白含量、细胞分类、细菌培养等；血清－腹水白蛋白梯度(SAAG)11g/L提示腹腔积液由肝硬化门脉高压所致）。12、门静脉测压：评价药物降门脉压力疗效金标准（正常值5mmHg，10mmHg为门静脉高压。）。临床生化项目分数123肝性脑病(期)无1－2级3－4级腹水无轻中－重血清胆红素(umol/L)3434－5151血清白蛋白(g/L)≥3528－3428凝血酶原时间(秒)≤1415-17≥18A级=6分B级7－9分C级=10分肝硬化Child-Pugh分级【鉴别诊断】：（一）与腹水和腹部膨隆疾病鉴别：结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、尿毒症、腹腔内肿瘤、巨大卵巢囊肿。（二）与肝脾肿大的疾病鉴别：慢性肝炎、原发性肝癌、血吸虫病、华支睾吸虫病、肝包虫病、某些累及肝的代谢性疾病和血液病等。（三）肝硬化并发症的鉴别：1、上消化道出血与消化性溃疡、贲门粘膜撕裂伤、胃癌鉴别；2、肝性脑病与低血糖、酮症酸中毒、尿毒症鉴别；3、肝肾综合征与肾脏疾病鉴别；4、肝肺综合症与肺部疾病鉴别；无逆转肝硬化治疗方法；代偿期：对病因进行治疗，保护肝功能，预防肝癌，延长代偿期。失代偿期：改善肝脏功能、对症治疗、防治并发症、延缓对肝移植需求。【治疗】（一）保护改善肝功能：1、去除减轻病因（1）抗HBV治疗：阿德福韦、恩替卡韦、替米夫定、拉米夫定等，失代偿期应长期给与口服核苷类抗HBV治疗，不用干扰素。（2012亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识：初治患者可采用常规干扰素5～1