凯时-糖尿病肾病

改善肾脏微循环，延缓糖尿病肾病进展目录糖尿病肾病发病率高，危害严重微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制凯时靶向改善病变血管微循环中国是糖尿病高发国家近30年，我国糖尿病患病率显著增加糖尿病患病率*（%）*上述调查的方法和诊断标准并不一致中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.33.6%糖尿病患者常并发肾脏病变全国住院糖尿病患者慢性并发症10年回顾性调查分析并发症患病率（%）中国糖尿病杂志.2003,11(4):232-237.随着病程演进，糖尿病肾病（CN）发病率越来越高I型糖尿病病程短于5年者发病率较低，5年以后急剧升高,15-17年达高峰，25年时达25-40%1，30年时达50%，其导致的肾功能衰竭是I型糖尿病患者的主要死亡原因2II型糖尿病病程短于5年者发病率为7-10%，20-25年者发病率为20-35%，25年以上为57%31.PeterRossing.CurrentDiabetesReports,2006,6:479–483.2.翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-153.3.向红丁.临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。糖尿病肾病是导致CKD的主要病因•患病率：指某特定时间内总人口中，曾患有某病(包括新、旧病例)所占的比例•发病率：在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率糖尿病肾小球肾炎高血压其他肾囊肿患病率糖尿病肾小球肾炎高血压其他肾囊肿发病率JunM,etal.ContribNephrol.2011;170:196-208.糖尿病肾病也是终末期肾病的主要原因透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)目录糖尿病肾病发病率高，危害严重微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制凯时靶向改善病变血管微循环糖尿病肾病（DN）属于微血管病变2014ADA糖尿病指南1ADA（美国糖尿病协会）明确指出：糖尿病微血管病变包括：视网膜病变肾脏病变神经病变1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80糖尿病肾病：微血管病变，进而微循环障碍NordslettenDA,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2006Jul;291(1):H296-309正常肾脏的血液循环糖尿病肾脏正常肾脏糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少，微血管灌流减少，微循环障碍颜色表示微循环中的血液流速微循环障碍是糖尿病肾病的重要发病机制脂质过氧化高血糖氧化应激异常糖基化炎症加重结构改变功能障碍（肾小球高滤过、高灌注）足细胞数量减少基底膜增厚系膜扩张NatClinPractEndocrinolMetab.2008Aug;4(8):444-52.功能障碍出现之前既已发生结构改变CardiovascDiabetol.2010Sep14;9:51.微血管病变：结构改变发生在前，功能障碍出现在后，当出现临床症状或显著功能障碍的时候，器质性病变已经存在微血管病变高血糖大血管病变动脉硬化微血管病变功能障碍结构改变结构改变“代谢记忆”功能障碍•研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观察糖尿病患者的肾脏结构—功能关系，结果显示：糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突宽度与系膜表面足突宽度均显著增加JAmSocNephrol.2000Sep;11(9):1667-73.糖尿病患者多伴有肾脏微血管结构异常变量糖尿病患者正常志愿者P值肾小球系膜体积分数0.45(0.29)0.18(0.17)0.001系膜基质体积分数0.28(0.32)0.10(0.21)0.001肾小管间质体积分数0.32(0.22)0.19(0.32)0.001肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)665(0.21)361(0.14)0.001周围基底膜足突宽度(nm)892(0.33)595(0.20)0.001系膜表面足突宽度(nm)1330(0.40)777(0.17)0.001病理切片显示：糖尿病肾病微血管结构异常NajafianB,etal.DiabetesReseachandClinicalPractice,2009,83:1-8.如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质（MM）与系膜细胞（MC）数量增多如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚随着微血管结构改变，蛋白尿增加，肾功能逐步恶化24小时蛋白尿总量（g）24小时蛋白尿总量（g）肾小球系膜体积分数肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球毛细血管基底膜宽度的增加，24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。JAmSocNephrol.2000Sep;11(9):1667-73.随着微血管结构改变，肌酐清除率下降，肾功能逐步恶化肌酐清除率（ml/min）肾小球系膜体积分数肌酐清除率（ml/min）肾小管间质体积分数研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之下降，提示随着病变微血管结构的改变，肾功能也随之逐步恶化。JAmSocNephrol.2000Sep;11(9):1667-73.多因素强化治疗后，糖尿病肾病的病发率仍高NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91患者比例（%）强化治疗组常规治疗组Steno-2研究（随访13.3年）结果显示，多因素强化治疗并不能很好的改善糖尿病肾病，微血管残留风险依然存在微血管病变负担依然很重，不容忽视FiorettoP,etal.Nat.Rev.Endocrinol,2010,6:19-25.•全球2型糖尿病患者的微血管病变负担持续增高。强化治疗对微血管病变的疗效甚微，微血管病变的负担依然很重！中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南·肾脏病学分册.2009.临床诊疗指南肾脏病学分册（2009年出版）治疗糖尿病肾病还需关注微循环障碍治疗糖尿病肾病应使用微循环保护剂—前列腺素E等目录糖尿病肾病发病率高，危害严重微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制凯时靶向改善病变血管微循环凯时-靶向改善微循环拮抗TXA2，抑制ET释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过参与[RAS系统——激肽系统——前列腺素系统]平衡，调整血压抑制血小板聚集、改善红细胞变形能力，纠正肾小球循环障碍抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化增加胃肠粘膜的血流量，减轻胃肠淤血状态，有效防止了腹水形成的因素降低尿蛋白改善肾小球微循环，改善滤过保护肾小球并减少肾小球荒废凯时显著改善DN患者肾内动脉血流阻力•以30例正常人为对照组，50例2型DN患者为凯时治疗组，探讨凯时对糖尿病肾病患者肾功能不全早期肾内动脉血流变化的影响阻力指数（RI）能表示肾毛细血管的阻力状态，可反映肾内动脉在糖尿病肾病不同阶段的受损程度，与糖尿病肾病病情成正相关阻力指数与对照组比较，P0.05，与用药前比较，P0.05*#*#*#北京医学.2010;32(7):522-4凯时有效改善DN患者的血液流变学指标•68例老年糖尿病肾病患者随机分为2组，PGEl组和常规治疗组，每组各34例，2组均给予糖尿病饮食和降糖药以控制血糖，PGEl组加用PGEl10μg加入生理盐水100ml中静滴，1次／d，2组疗程均为3周中日友好医院学.2012;26(6):334-9与本组治疗前比较，##P0.01；*与对照组治疗后比较，P0.05##*##*##*##*##*######血液流变学指标水平凯时显著改善DN患者细胞抗氧化能力•纳入94例IV期糖尿病肾病(DN)住院患者，观察前列地尔对DN患者血清活性氧水平的影响中国临床实用医学.2010;4(2):206P0.01P0.01P0.01超氧化物歧化酶(SOD)、谷光甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)凯时显著改善早期DN患者的疗效•76例早期糖尿病肾病患者，随机分对照组和治疗组。对照组采用临床常规的治疗方式，治疗组在对照组的基础上加用前列地尔治疗，连续用药14ｄ。实用药物与临床.2013;16(4):290-2治疗总有效率（%）P0.01显效：临床症状明显改善，治疗后患者24ｈ尿蛋白下降在1/2以上，肌酐清除率升高≥20％，血肌酐、尿素氮下降≥40％；有效：临床症状改善，24ｈ尿蛋白下降在1/2以下，肌酐清除率升高20％，血肌酐、尿素氮下降40％；无效：临床症状没有明显改善甚至加重，24ｈ尿蛋白、尿素氮无下降或持续升高，肌酐清除率无升高或持续下降。其中，总有效率=（显效+有效）/总例数ⅹ100％凯时显著改善早期DN患者的肾功能实用药物与临床.2013;16(4):290-2•76例早期糖尿病肾病患者，随机分对照组和治疗组。对照组采用临床常规的治疗方式，治疗组在对照组的基础上加用前列地尔治疗，连续用药14ｄ。#####*###与对照组比较，*P0.05，*P0.01；与治疗前比较，#P0.05，##P0.01血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿白蛋白排泄率（UAER）生化指标比较凯时联合依那普利显著改善早期DN的疗效及肾功能•138例早期DN患者，随机分为治疗组和对照组。对照组在常规治疗基础上口服依那普利10mg，治疗组在对照组治疗基础上加用前列地尔注射液10ug。旨在观察前列地尔联合依那普利治疗早期DN的疗效。P0.01治疗前后观察指标比较注：总有效率指显效率和有效率的总和；UAER指尿微量白蛋白排泄率。与治疗前比较**P0.01，与对照组比较，#P0.05****#中国医药导刊.2011;13(12):2133-2134凯时有效减少蛋白尿•有2个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对DKD患者蛋白尿（mg/24h）的影响，结果显示凯时可显著减少蛋白尿，组间有显著统计学差异。WangH,etal.TheCochraneLibrary2010,Issue5.凯时显著降低白蛋白尿•有1个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对DKD患者白蛋白尿（g/24h）的影响，结果显示凯时可显著减少白蛋白尿，组间有显著统计学差异。WangH,etal.TheCochraneLibrary2010,Issue5.凯时显著降低尿白蛋白排泄率•有两个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对早期DKD和临床DKD患者尿白蛋白排泄率（UAER,μg/min）的影响，结果显示凯时可显著降低UAER，组间有显著统计学差异。WangH,etal.TheCochraneLibrary2010,Issue5.凯时降低肌酐，保护肾功能•有4项研究分别比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对早期DKD和临床DKD患者血清肌酐（μmol/L）含量的影响，结果均显示凯时可显著减少血清肌酐含量，组间有显著统计学差异。WangH,etal.TheCochraneLibrary2010,Issue5.凯时治疗糖尿病肾病的系统评价•研究目的：对公开发表的凯时注射液治疗糖尿病肾病的文献进行Meta分析，评价凯时注射液治疗糖尿病肾病的疗效与安全性•结果：共纳入19篇RCT，合计1153例患者，其中试验组594例，对照组559例。Meta分析结果显示：凯时注射液在降低尿蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)、尿素氨、24h尿蛋白定量方面均优于常规治疗组。•结论：凯时注射液治疗糖尿病肾病疗效明显优