糖尿病和痴呆症

LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany糖尿病和痴呆症概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理什么是痴呆症定义超过60-70种疾病引起的症状是指人的智力功能逐渐下降，并严重到足以干扰人们正常的日常活动和社会关系的综合征NationalInstituteonAging-1995No.95-3782.痴呆症的临床表现表现为如下功能的下降记忆视觉空间关系日常表现行为语言与交流能力抽象思考学习及进行数学计算痴呆症的分类两种类型：–可逆性痴呆–不可逆性痴呆必须加强诊疗来排除可逆的痴呆类型可逆性痴呆症的发病原因导致可逆性痴呆的原因：D=药物、神志不清E=情绪(如抑郁)、内分泌失调M=代谢紊乱E=眼损伤、耳损伤N=营养失调T=头部肿瘤、中毒、头部创伤I=传染性疾病A=酒精，动脉硬化不可逆性痴呆的发病原因阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型–脑细胞死亡–较大的脑血管和动脉的堵塞–突然发病–与以往的中风和高血压有关–可以通过诊断过程查出阿尔茨海默病根据估计–在美国4,000,000人患有阿尔茨海默病–25-35%的85岁以上老人患有一段时间的痴呆65岁以上患者人数所占比例是其它所有年龄区间患者人数总和的两倍照顾患阿尔茨海默氏病患者的费用每年高达47,000美元(NIH)阿尔茨海默病患病率的全球预测BrookmeyerR,etal.Alzheimer’sandDementia.2007;3:186-191.8060402002010202020302040205080604020020102020203020402050年年男性女性早期晚期早期晚期患病率(百万)患病率(百万)正常的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑对比正常大脑阿尔茨海默氏病患者的大脑阿尔茨海默病患者与正常的81岁女性中央沟的比较FromWholeBrainAtlasat阿尔茨海默病带来的变化血流量减少神经原纤维缠结神经炎斑海马、大脑皮层、下丘脑和脑干的变性影响认知功能的情况认知功能降低与随老龄化发生的痴呆症：贡献因子年龄性别遗传疾病状态药物治疗抑郁社会经济环境社会参与度体力活动认知活动营养状况假设代谢综合征是更好的痴呆症风险预测因子增加的风险归因于多种损害大脑功能并增加痴呆症风险的合并症高皮质醇血症高血糖或明显的T2DM炎症反应高血压高脂血症中年的向心性肥胖可独立于糖尿病和心血管合并症而增加痴呆症的风险在向心性肥胖最严重的患者，其痴呆症的风险可增加3倍WhitmerRA,etal.Neurology.2008;71:1057-1064.影响认知功能的情况BMI作为痴呆症的一种预测指标1.WhitmerRA,etal.BMJ.2005;330:1360-1364.2.GustafsonD,etal.ArchInternMed.2003;163:1524-1528.00.511.522.5肥胖(≥30)超重(2530)体重过轻(18.6)男性女性中年BMI与痴呆的风险危害比00.20.40.60.811.21.41.670岁时BMI75岁时BMI79岁时BMI危害比AD血管性痴呆79－88岁女性：BMI与AD及血管性痴呆Adaptedfrom:Carlsson.JAlzheimer’sDis.2010;20:711-722.2型糖尿病高血糖高胰岛素血症伴发疾病•高血压•肥胖血脂紊乱•低HDL-C•高TG•微小，致密的LDL微粒淀粉样蛋白-b代谢淀粉样蛋白-b生成淀粉样蛋白-b清除减少•脑血管功能失调•内皮功能障碍•平滑肌细胞增殖•微梗死•白质改变•局部脑缺血炎症加速阿尔兹海默病的神经病变糖尿病与阿尔兹海默病的病理学阿尔茨海默病的发病风险与性别和代谢综合征的关系p.001p.001p=.994012345678910总体(n=959)女性(n=662)男性(n=337)无代谢综合征代谢综合征患阿尔兹海默病的比例VanhanenM,etal.Neurology.2006;67:843-847.概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险–高胰岛素血症–向心性肥胖–炎症：c-反应蛋白–遗传易感性血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理影像学检查：2型糖尿病对脑结构的影响：白质和海马萎缩2型糖尿病和萎缩的海马和杏仁核无糖尿病糖尿病6.16.26.36.46.5无糖尿病糖尿病4.34.44.54.64.7p=0.042p=0.004海马容量(ml)杏仁核含量(ml)Fig.2.大脑MRI示糖尿病个体(n=41)与无糖尿病个体(n=465)的海马含量和杏仁核含量(+标准误).脑含量数值经年龄和性别校正，并按平均头颅尺寸标化。T.denHeijer等.:大脑MRI示T2DM与内侧颞叶结构萎缩以四分位数表示的糖化血红蛋白(HbA1c)和脑萎缩率之间的关联箱式图显示：不同的糖化血红蛋白水平的脑萎缩率之间存在显著差异组间差异p=0.0001Enzinger,C.etal.Neurology.2005;64:1704-1711-1.20-1.00-0.80-0.60-0.40-0.200.000.204.4-5.25.3-5.55.6-5.85.9-9.0HbA1c(%)每年脑容量变化（%）2型糖尿病患者认知功能障碍的潜在原因StrachanMWJ.DiabeticMedicine.2011;28:141-147遗传易感性脑微血管疾病晚期糖基化终产物急性高血糖反复发作低血糖炎症介质抑郁症丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调血脂异常药物疗法功能性大脑胰岛素缺乏淀粉样沉积物流变学因素高血压大血管疾病认知障碍可能的糖尿病与痴呆症关系模型2型糖尿病缺血性脑血管病“阿尔茨海默型”病理胰岛素抵抗高血糖症认知能力降低代谢综合征易感基因环境因素BiesselsGJ,etal.BiochemSocTrans.2005;33(Pt5):1041-1044.糖尿病增加了痴呆症的发病风险LuFP,etal.PLosOne.2009;4:e4144痴呆症的相对危险度研究非糖尿病糖尿病糖尿病增加了阿尔兹海默病的发病风险研究AD的相对危险度非糖尿病糖尿病LuFP,etal.PLosOne.2009;4:e4144糖尿病增加了血管性痴呆的发病风险研究血管性痴呆的相对危险度非糖尿病糖尿病LuFP,etal.PLosOne.2009;4:e4144炎症：c-反应蛋白(CRP)大量观察性研究表明CRP与血管转归有关在代谢综合征和2型糖尿病患者，CRP有升高CRP水平3.0mg/L–血管转归的危险性增加，与其他心血管危险因素如LDL-C、IL-6和同型半胱氨酸相比，相对危险性更大需要为CRP的监测提供临床指导很少有研究涉及痴呆症和CRP1：–Rotterdam研究发现HR1.12(0.99-1.25)ApoE4等位基因和CRP之间的关系2–与有载脂蛋白E4(-)等位基因相比，有载脂蛋白E4(+)等位基因的个体CRP水平较低1.VanDijkEJ,etal.Circulation.2005;112:900-905;2.JudsonR,etal.Atherosclerosis.2004;177:345-351多种可能增加痴呆症发病风险的机制炎症反应并发痴呆症的2型糖尿病患者发生变化的顺序图早期因素老化晚期高血压/中风肌肉含量胰岛素向心性肥胖B族维生素/同型半胱氨酸脂类环境与社会因素遗传学运动糖尿病痴呆/AD饮食炎症大脑变化结论12型糖尿病增加痴呆症和无痴呆型认知功能障碍的发病率(cognitiveimpairmentnodementia，CIND)多种可能增加痴呆症发病风险的机制–高胰岛素血症–向心性肥胖–炎症：c-反应蛋白–遗传易感性结论2基于人口的研究发现了痴呆和T2DM的相关性以及他们的共同作用因子T2DM患者中发现海马萎缩C反应蛋白与E4+等位基因缺失导致的临床合并结局升高的风险相关胰岛素也许是T2DM和痴呆/CIND相互作用的通路MR分析显示海马组织的萎缩和增强的白质信号提示大脑的改变与T2DM和中风相关概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系认知功能影响心血管疾病和血糖控制DeGalanBE,etal.Diabetologia.2009;52:2328-2336目的：参与ADVANCE研究的11140名T2DM患者，检测是否认知水平会影响CVD及血糖控制方法：使用简易精神状态调查问卷(MiniMentalStateExamination，MMSE)检测受试者基线时、2年随访期、研究结束时的认知功能，并以得分分类：1.得分为28-30(‘正常',n=8,689),2.得分为24-27(‘轻度认知功能障碍',n=2,231)3.得分24(‘严重认知功能障碍',n=212).认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果1临床结局校正了多元因素（HR，95%CI）P值轻度认知功能障碍vs正常认知功能主要心血管事件1.27(1.11–1.46)0.0006心血管死亡1.41(1.16–1.71)0.0006全因死亡1.33(1.16–1.54)0.0001严重认知功能障碍vs正常认知功能主要心血管事件1.42(1.01–1.99)0.0426心血管死亡1.56(0.99–2.46)0.0552全因死亡1.50(1.06–2.12)0.0225与正常认知功能相比，轻度和严重认知障碍可显著增加多元校正后的主要心血管事件的风险、心血管死亡风险及全因死亡风险DeGalanBE,etal.Diabetologia.2009;52:2328-2336认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果2患者比例（%）主要心血管事件心血管死亡全部死亡任意低血糖事件严重低血糖事件正常认知功能轻度认知功能障碍严重认知功能障碍*pfortrend0.0001随访发现：患者的临床结局与基线时认知功能相关。认知功能障碍越严重者发生心血管和严重低血糖事件的比例越大。DeGalanBE,etal.Diabetologia.2009;52:2328-2336LaunerLJ,etal.LancetNeurology.2011;10:969-977Difference*P-值数字符号替换测试（DSST）得分0.32(-0.28,0.91)0.2997总脑容量4.62(2.0,7.3)0.0007背景：T2DM患者有发生认知障碍和脑萎缩的风险。本研究旨在探索40个月后，相比被随机分到标准治疗组的患者(目标A1C7.0-7.9%)，被随机分到强化降糖组（目标A1C≤6.0%)的患者是否会有更好的认知功能和更大的脑容量方法：双2×2因子设计，平行研究，多中心随机研究。入组55－80岁的T2DM患者（n=2977;平均年龄62.3岁），所有患者HbA1c7.5%,具有高CVD风险。在基线、20个月、40个月时使用DSST（DigitSymbolSubstitutionTest数字符号替换测试）调查患者的认识功能，并使用MRI测量患者脑容量。结果：两个治疗组的DSST得分无差异。但强化降糖组的脑容量大于标准治疗组。*强化组减标准组得分的最小二乘均值（95%CI）认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系血糖控制影响认知功能－ACCORD-MIND研究严重低血糖可增加痴呆症的发病风险WhitmerRA,etal.JAMA.2009;301:1565-1572严重低血糖的发作次数危害比95%置信区间01--11.261.10-1.4921.801.37-1.263次以上1.941.42-2.64概述痴呆症与阿尔兹