分析性研究

分析性研究桂立辉新乡医学院公共卫生学系描述性研究——提供病因线索，建立假设；分析性研究——是在假设的前提下，在特定人群中通过调查的方法，验证假设或提出新的假设。分析性研究又可分为：病例对照法和队列研究病因假设是对某因素与某病因果关系的一种推测性的可检验的解释。概念性假设（conceptualhypothesis）可操作假设（operationalhypothesis）例如：“吸烟可能引起肺癌”是一个概念性假设，而“每天吸烟20支以上长达20年的男子患肺癌的危险性显著大于不吸烟的同龄男子”就是一个可形成具体研究问题并可加以检验的假设。第一节病例对照研究一、概述二、研究方法设计三、数据整理与分析四、常见偏倚及其控制一、概述[病例对照研究基本原理]是将研究人群按是否患有所研究的疾病分组（病例组和对照组），调查他们过去暴露于某种或某些可疑病因的情况——是否暴露和（或）暴露程度（剂量），然后通过对两组暴露史的比较，推断暴露与患病是否存在统计学联系（很可能是因果联系）的一种研究方法。病例对照研究示意图流行病学研究中的“暴露”（exposure）是指研究对象所具有的某种可疑因子或特征（characteristic）。这里所谓的因子或特征：可以是外界的也可以是机体内在的；可以是体质或生理上的、也可是心理精神上的；可以是遗传性的也可以是获得性的；可以是致病性的也可以是保护性的（预防因子）。因此，“暴露”是一个涵义广泛的概念。二、方法设计（一）研究对象的选择1.研究对象的来源根据对象来源病例对照研究可分为两种：以人群为基础的（population-based）和以医院为基础的（hospital-based）。前者代表性好，但难度较大；后者因易于实现，更为常用，但样本代表性差（易产生入院率偏倚和现患病例—新病例偏倚）。2.病例的选择原则基本要求是：保证研究对象的代表性（来源、选择方法、样本量等）；采用严格统一的诊断标准。从医院选择病例时，应选择多家医院的病例（控制入院率偏倚），选择在一段时间内诊断出的所有病例或其随机样本，应尽可能选择新发病例或初诊病例，不能选择死亡病例（控制现患病例—新病例偏倚）。3.对照的选择原则对照组应尽可能代表所有非病例的情况，要有严格的排除诊断标准，并保证与病例组间的齐同性（可比性）——从病例所来自的人群中选择，并且与病例在某些特征（如性别、年龄等）上相同。如果病例来自人群，则选择同一人群非病例的随机样本作为对照。如果病例来自医院，则可选择医院所在地的正常人作为对照，更多的是选择同期同院的其它病例作为对照（要尽可能选择多种其它疾病的病人，排除与所研究疾病可能有共同致病因素的疾病病人）。病例对照1.人群：普查、抽查、疾病报告2.医院(初诊病例)3.任何来源的病例同人群非病例的随机样本同期同院的其他疾病病人医院所在社区的正常人病例的亲朋、同学、同事、邻居等病例和对照的选择方法多重对照1.病例组：肺癌病人2.对照组：非肿瘤非呼吸道疾病病人其它恶性肿瘤病人其它呼吸道疾病病人正常人4.病例和对照的配合设置对照的作用在于平衡除了研究因子（暴露）以外的其他可能影响患病的因素，因此，在选择研究对象时应尽可能使病例组和对照组在混杂因素上保持齐同。方法有：1.限制（restriction）研究对象的入选范围；2.匹配（matching）；匹配因素（变量）：已知的混杂因素；匹配方法：成组匹配或个体匹配；匹配比例：1:1（配对）或1:M（配比）。匹配的好处：1.提高研究效率（减少了样本量）；2.控制混淆因素的作用（结论更可靠）。匹配的缺陷：1.增加了寻找对照的难度；2.有些病例可能会由于找不到合适的对照而被剔除，从而影响了样本代表性；3.匹配过度（over-matching）将会导致低估暴露与疾病的联系。5.样本含量的估计（1）需预先要确定4个条件①人群中暴露者的比例(P)；②估计暴露与疾病的联系强度（RR或OR）；③要求的显著性水平（α）；④要求的把握度(1-β)。（2）估计方法①查表法②公式法（二）计划和执行在制订计划和执行时应注意以下问题：（1）主要假设的说明是否清楚、简明而且可以检验？（2）疾病与暴露变量的定义是否清楚、明确？（3）是否要探索剂量反应关系和多个危险因素的联合作用？（4）为解答问题所需之病例数和对照数能否得到？估计的样本量能查出的最小相对危险度是多少？（5）病例来源及抽样技术是否明确？病例数与对照数之比是多少？匹配及匹配哪些变量？（6）调查表（问卷）是否已包括打算测量的所有变量并能够收集到需要的数据？调查表经过试用否？（7）调查员、质控员、病历摘录员、编码员的工作手册已编好否？须专门培训否？（8）组织机构、人员、设备、经费落实否？（9）协作单位有书面协议否？有关领导机关已批准否？将诊断根据（切片、标本、影像图片等）送到主持单位复核安排妥当否？（10）实验室检验项目或用仪器检测的项目所用仪器、方法、试剂是否符合标准？结果的真实度与可靠度经过考核否？（11）经治医院、医生是否同意提供病例和对照？是否必须取得研究对象在了解情况后的书面同意？资料、数据怎样保密？怎样保存？三、数据整理分析（一）基本分析步骤1.数据整理——四格表、行列表；2.显著性检验——判断暴露与疾病是否有联系；3.估计联系强度的大小与方向——OR或RR的计算及可信限估计；4.其它——剂量反应关系、混杂作用的控制、交互作用的分析等。（二）成组设计资料的整理与分析1.数据整理成组设计病例对照研究（暴露不分级）资料整理表暴露病例对照合计有无acbda+b=n1c+d=n0合计a+c=m1b+d=m0N2.显著性检验——χ2检验dbcadcbannbcad2223.联系强度的大小与方向（1）比值比ORbcaddbcaOR3.联系强度的大小与方向（1）相对危险度RR01IIRRbcaddcbadccbaaRR////3.联系强度的大小与方向OR（或RR）的意义：OR1正联系OR1负联系OR=1无联系OR越接近于1，联系强度越小；OR越远离于1，联系强度越大。4.成组设计资料的分层分析（如果需要）(1)分层资料的整理分层资料整理表暴露病例对照合计有aibin1i无cidin0i合计m1im0iNi例：一项关于口服避孕药与心肌梗塞的病例对照研究，结果如下：口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）的病例对照研究结果暴露病例对照合计服OC392463未服OC114154268合计153178331χ2=7.70，P0.01，OR=2.20分层分析结果暴露40岁≥40岁病例对照合计病例对照合计服OC21173818725未服OC2659858895183合计4776123106102208OR1=2.80OR2=2.78ORMH=2.79，χ2MH=11.97，v=4-1=3，P0.01OR95%CI（Miettnen法）：2.22～3.185.成组设计暴露分级资料的整理与分析暴露分级资料整理表暴露病例对照合计0123…a0a1a2a3…b0b1b2b3…n0n1n2n3…合计m1m0N成组设计暴露分级资料分析——实例吸烟量与肺癌的关系吸烟量(支/日)病例对照ＯＲ01～5～15～23325036427552932741.008.1011.5217.93(Doll&Hill,1956)（三）配对设计资料的整理与分析1.数据整理配对设计病例对照研究（暴露不分级）资料整理表病例对照合计有暴露史无暴露史有暴露史无暴露史f11f01f10f00f11+f10f01=f00合计f11+f01f10+f00M2.显著性检验——χ2检验3.联系强度的大小与方向——比值比OROR=f10/f010110201102ffff01102011021ffff当f10+f0140时：配对病例对照研究数据分析——实例外源性雌激素与子宫内膜癌配对比较病例对照合计有暴露史无暴露史有暴露史无暴露史2729343033合计56763χ2检验：本例f10+f0140OR=f10/f01=29/3=9.67OR95%CI：ORU,ORL=40.21，2.31005.0,53.19329132922P四、常见偏倚及其控制三类偏倚（选择偏倚、信息偏倚、混淆偏倚）在病例对照研究都可能发生。首先是选择偏倚，如非随机抽样、入院率偏倚、现患病例-新病例偏倚等，在医院为基础的病例对照研究更易发生。作为一种回顾性调查，易产生回忆偏倚（一些被认为可能与患病有关的暴露史，病例易高估，对照易低估），如果未采用盲法收集资料，则可能产生调查员偏倚。对混淆因素的作用认识不清或未采取有效的控制措施则可能产生混淆偏倚。[病例对照研究的特点]是按现在是否患有所研究疾病分组，回溯并比较研究对象过去可疑因素的暴露情况，在时间上是逆向的，即从“果”推求“因”，所以又称回顾性研究(retrospectivestudy)。因其需要的调查对象数目较少，省人力、物力，获得结果较快，可以同时研究多种因素与某种疾病的关系，对于少见病的病因研究，常为唯一可行的方法。并且可由临床医生在医院内进行，使之成为最常用的分析性研究方法。缺点是：易产生偏倚，结论科学论证度差。一、概述二、前瞻性队列研究三、回顾性（历史性）队列研究四、常见偏倚及其控制队列研究一、概述（一）基本原理是将研究人群按是否暴露于（或暴露程度）所研究的可疑因素分组（暴露组和非暴露组），追踪观察他们将来发生某种或某些结局（发病或死亡）的情况并进行比较，从而推断暴露与患病是否存在联系（因果联系）的一种研究方法。队列研究示意图（二）研究目的及分类1.研究目的探索病因，即验证病因假设。也可用于药物不良反应的研究及探讨影响预后的因素。2.分类⑴前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)⑵回顾性队列研究(retrospectivecohortstudy)又称历史性队列研究(historicalcohortstudy):是以研究对象过去有无暴露史分组，观察到现在为止的发病或死亡情况并作比较。二、前瞻性队列研究（一）研究队列的选择1.暴露队列的选择基本要求是：代表性好，稳定性高，便于长期观察。常选择下列人群作为暴露组：①特殊暴露（高暴露）人群；②职业暴露人群；③团体人群或有组织的人群；④特定地区人群；⑤孕妇。（一）研究队列的选择2.非暴露队列的选择①内对照②外对照③以全人群作为对照；④多重对照3.样本量估计首先要确定四个有关因素:①非暴露人群的估计发病率(p0)②暴露人群的估计发病率(p1)③第一类误差(假阳性错误)的概率(α);④第二类误差(假阴性错误)的概率(β)，1－β称为把握度(power)。（二）资料收集内容与方法1.基线资料的收集（1）一般情况及人口学资料（2）暴露的测量方法：①利用现有记录资料：医疗记录、劳保记录等；②访问；③体检、实验室检查、特殊检查；④环境测定。（3）疾病的测量2.随访及结局资料的收集目的：1.确定研究对象的结局──发病或死亡；2.观察研究对象暴露情况变化及混杂因素。方法：①直接法：定期体检、通讯访问、面访等；②间接法：查阅医院病历、死亡登记、疾病报告卡、保险档案等。失访的常见原因及其控制失访即因各种原因导致不知研究对象之结局。如果两组的失访率不同，则很可能导致失访偏倚。一般失访率以不超过10％为宜。失访的常见原因：研究对象意外死亡、迁移、拒绝合作。失访的控制：针对原因采取措施。如选择稳定性较高的人群作为研究对象、做好宣传动员工作、改变工作作风和工作态度、尽可能方便研究对象（如定期体检的时间、地点的安排要恰当）、不要给研究对象带来过多的经济负担或造成伤害、多种随访方法并用多渠道收集结局资料等。（三）数据分析1.数据整理及发病率的计算（1）累积发病率(cumulativeincidence,CI)队列研究数据归纳表(1)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━组别例数发病人数发病率───────────────────暴露组N1D1D1/N1非暴露组N0