天然海洋药物详解

2020/1/6天然海洋药物2020/1/61.海洋资源占地球面积71%的海洋里生活着约40万种生物，是地球生物物种总数的80%。生长在海洋这一特殊环境(高盐、高压、缺氧、缺少阳光等)中的海洋生物，在其生长和代谢过程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发新型海洋药物和功能食品的重要资源。2020/1/6世界海洋生物总产值：1969年为130亿美元1982年为3400亿美元1992年为6700亿美元2000年约达1.5万亿美元2020/1/6公元前3世纪的《黄帝内经》中就有以乌贼骨为碗、饮以鲍鱼汁治疗血枯。从我国最早的药物专著《神农本草经》、李时珍的《本草纲目》到清朝的《本草纲目拾遗》，历经2000多年，共收录海洋药物110余种，成为我国中医中药宝库中的一个重要组成部分。近代的《全国中草药汇编》收录了海洋药物166种。《中草药大辞典》亦收录海洋药物144种。2020/1/6开发利用海洋生物资源：1945年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗菌素，这一研究成果可认为是海洋药物开发最早的成功实例。从海绵中发现了抗病毒药物ara-A。上世纪60年代发现了河豚毒素并确定了其化学结构，相继完成了河豚毒素的人工合成。1969年Spraggins从加勒比海的柳珊瑚Pkexaurahomomakka中分离获得前列腺素15R-PGA2。2020/1/6随后各国学者相继开展海洋生物抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗艾滋病等活性成分的研究。在过去的几十年间，大约1万多种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化合物约300多种。在已发现的这些化合物中，不仅包括了陆生生物中已存在的各种化学结构类型，而且还存在很多特殊的新颖化学结构类型。从海洋生物中发现了一系列高效低毒的抗肿瘤化合物。2020/1/62海洋天然产物的研究领域分类2.1按药理活性分类根据药理活性海洋天然产物研究的10个重点领域。2.2按化合物结构分类根据化合物结构海洋天然产物分为多种。2020/1/62.1按药理活性分类海洋抗癌药物研究海洋心脑血管药物研究海洋抗病毒药物研究海洋抗衰老药物的研究海洋消化系统药物研究2020/1/6海洋消炎镇痛药物研究。海洋泌尿系统药物研究。海洋免疫调节作用药物研究。其他海洋药物研究（如神经系统药物、抗过敏药物）。海洋功能食品的研究开发。2020/1/6几个抗癌的海洋药物：膜海鞘素（DidemninB）苔藓虫素(Bryostatin)海兔毒素（Dolastatin)海绵多羟基内酯（Discodermolide）2020/1/6（1）膜海鞘素B1978年Rinctlart从加勒比海膜海鞘科—(Jidemn心ftc)被囊动物Trididemnumsolidum中分离出了一些具有显著抗病毒活性的化合物，命名为膜海鞘素A、B、C、D和E（didemninA，B，C，D和E）。5种化合物的区别仅在结构末端(R)的取代基．而不同的取代基与生物活性密切有关。末端为乳酰基脯氨酸的膜海鞘素B抗病毒活性比末端为N-甲基亮氨酸的膜海鞘素A强l0倍。动物实验结果说明膜海鞘素B虽有抗病毒作用，但毒性相当大。2020/1/62020/1/6（1）膜海鞘素B膜海鞘素A和B除了抗病毒以外尚具有很强的杀灭细胞的作用。体外实验结果说明膜海鞘素B的细胞毒作用（即杀灭细胞的作用）比膜海鞘素A大10倍。动物体内抗癌作用亦较A强。250kg被囊动物中分离得到25g膜海鞘素B，供美国癌症研究所进行系统的药效学和毒理研究以及Ⅰ期、Ⅱ期临床试验。膜海鞘素B为第一个进入临床试验的抗癌海洋天然化合物。Ⅱ期临床试验结果证实膜海鞘素B对非何杰金淋巴瘤和中枢神经瘤（星形细胞瘤／成胶质细胞瘤）有一定的疗效。2020/1/6（1）膜海鞘素B鉴于膜海鞘素B在被囊动物中的含量甚微，国外学者进行了膜海鞘素B的半合成和全合成及结构改造研究，发现一种同系物去氢膜海鞘素B的抗癌活性为膜海鞘素B的6倍。2020/1/6（2）Bryostatin11968年Pettit从墨西哥海湾一种海洋苔薛动物总合草苔虫中提取到具有显著抗癌活性的物质，可使患PS白血病细胞小鼠的存活期延长一倍。然而由于样品来源和分离技术问题，未能从中分离得到其抗癌活性成分。1972年从墨西哥海湾未能再次找到具有抗癌活性的苔薛动物。在此期间发现加利福尼亚海湾苦药动物的提取液显示很强的抗癌活性。2020/1/61976年从采自加利福尼亚海湾的苔葬动物中也提取到有很强抗癌活性的物质。生物分类学研究表明，这种苔萤动物也是总合草苔虫，说明东太平洋有着丰富的总合草苔虫资源，可为其抗癌成分的研究提供足够的样品来源。1982年Fettit采集了500kg总合草苔虫，从中分离到0.12g粗大的平行六面体结晶，命名为Bryostatinl。应用单晶x衍射技术测定了化学结构。此后Pettit对墨西哥海湾、加利福尼亚海湾和日本Sagami海湾的总合草苔虫进行化学成分的研究，共分离得到15种化合物，命名为Bryostatin1一Bryoststin13和A、B。2020/1/62020/1/6这些化合物均具有苔藓吡喃环骨架，具有显著的抗癌活性。其中Bryostatin1的活性最强，可选择性地抑制人体癌细胞，如白血病、肾癌、黑色素瘤和肺腺癌。动物实验结果说明不同计量使患P388淋巴细胞白血病小鼠的存活期延长52％－96％，患卵巢肉瘤M531小鼠的存活期延长31％－68％。美国癌症研究中心对Bryosatin1显著的抗癌活性极为关注，并于1990年进行了人的I期临床试验，首例黑色素瘤患者经5年治疗后仍生存，两例卵巢癌患者用合适的治疗剂量，3年后仍生存，又观察了6例患有非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤和肾癌患者。2020/1/6（3）Dolastatin类化合物公元60年代古罗马自然科学家就记载了有关印度洋海兔的生理活性。对于地中海海兔Dolabella的毒性也早有文献记载。1972年又是Pettit发现印度洋毛里求斯海兔的提取液具有显著抗癌活性。1982年自l000kg海兔中分离得到28.7mg抗癌活性很强的化合物，命名为Dolastatinl0。2020/1/6（3）Dolastatin类化合物该复杂化合物的全合成，制备了l3g样品进行临床试验。1995年11月进入I期临床试验。在此期间从合成的Dolastatin10类似物中选择了AuristatinPE，在日本进行7例Ⅰ期临床试验。2020/1/6（3）Dolastatin类化合物自海兔中还分离得到多种Dolastatin类化合物，其中Dolastatin11为新类型的环肽，具有独特的活性。美国肿瘤研究中心已于1995年3月将其列入临床前研究。2020/1/6（3）Dolastatin类化合物类似物Dolastatin15也是抗癌活性极强的化合物，目前正进行临床试验。其合成类似物LUl03793已于欧洲进行I期临床试验。而在美国即将进入Ⅱ期临床试验。2020/1/6（4）Ecteinascidin743l969年Sigel等就报道了加勒比海中的一种被囊动物的提取物对P388白血病小鼠显示显著抗癌活性。1982年又发现其具有免疫调节作用，但未能从中分离得到其活性成分。1986年Rinehart从该被囊动物中分离得到6种化合物，其中Ecteinascidin743的量最高。药理实验结果显示该化合物对P388白血病、Bl6黑色素瘤和M5076卵巢癌等肿瘤模型均有显著活性，该化合物目前已进入I期临床试验。2020/1/6（4）Ecteinascidin7432020/1/62海洋生物中的抗病毒成分（1）Eudistomin类化合物l978年Rinehart远征加勒比海考察海洋生物时发现一种抗病毒活性最强的群体被囊动物Eudistomaolivaceum。其粗提取物均能抑制猴肾细胞中单纯疱疹病毒Ⅰ型所形成的斑块而几乎无细胞毒作用。从活性最强和较强的部位分离得到17种化合物，抗病毒实验结果说明EudistominE、C、K、L，具有显著抗病毒活性。2020/1/6（2）Avarol及其类似物1974华Minale从一种海洋生物贪婪屈海绵中分离得到一个新结构类型的化合物Avarol。1985年Muller发现该比合物及其氧化产物Avarone具有显著的抗白血病作用且毒性低。进一步的研究发现二者具有抗艾滋病病毒(HIV)活性和免疫调节作用。2020/1/6（2）Avarol及其类似物研究者们一方面在进行人工合成及结构改造，另一方面在海洋生物中寻找结构类似的天然产物，并自红海海绵中又分离出一个倍半萜醌称为Ilimaquinone的化合物亦具有抗HIV活性2020/1/63海洋毒素（1）河脉毒素在1909年日本的田原氏报道从河脉卵巢中分离得到一种毒素，命名为河脉毒素；1952年津田分离得到纯的结晶性毒素；1964年美国的Woodward、日本的津田和平田同时报道了河脉毒素的化学结构；Woodward采用了单晶x衍射方法确证了结构；1972年已完成了其全合成工作；2020/1/6（1）河脉毒素TTX的毒性比氰化钾强干余倍，对人的致死量为0.3mg／50kg－0.5mg／50kg。卵巢含毒量最高，特别是每年l2月至来年3月产卵期毒性最强，到6-10月产卵期一过，卵巢萎缩，毒性减弱。肝脏含毒量亦较强，其次含毒部位是脾脏、血液、鳃、胃、肠、皮等。肌肉可认为无毒，但河豚鱼死后，时间较长则内脏毒素溶于体液中而逐渐渗入肌肉内。TTX具有显著的镇痛作用。对神经、肌肉、关节疼痛、晚期癌症患者均有显著止痛作用。