12.抗肿瘤脂质体药物较普通药物药代学及安全性优势——赵明

抗肿瘤脂质体药物较普通药物药代学及安全性优势北京医院赵明主要内容抗肿瘤脂质体简介盐酸多柔比星脂质体国产多柔比星脂质体第一部分抗肿瘤脂质体简介肿瘤的发病趋势WHO统计数据：2007-全球新增肿瘤病例为1200多万；2020-全球恶性肿瘤发病率将持续增长，新增肿瘤患者将达到1500多万。10802002200720102020123013031651世界肿瘤发病趋势2018年全球癌症统计CACANCERJCLIN2018;0:7–31GlobalCancerStatistics20182018年全球癌症统计CACANCERJCLIN2018;0:7–31GlobalCancerStatistics2018肿瘤的治疗手段手术治疗化学治疗放射治疗生物治疗基因治疗肿瘤的治疗手段优势：肿瘤治疗的主要手段之一，尤其是已转移扩散的肿瘤缺点：1)选择性差：敌我不分解决办法发展纳米脂质体制剂2)无靶向性：非特异性分布国内外上市的抗肿瘤脂质体药物脂质体药物适应症研发单位上市状态多柔比星长循环脂质体(Doxil®/Caelyx®)多种癌症ALZA1995年美国上市柔红霉素脂质体(DaunoXome®)多种癌症Gilead1996年美国上市阿糖胞苷脂质体(Depocyt®)脑膜淋巴瘤Enzon1999年美国、加拿大上市紫杉醇脂质体(力扑素®)卵巢癌南京绿叶思科药业2004年国内上市硫酸长春新碱脂质体(Marqibo®)霍奇金淋巴瘤，白血病Talon2012年美国上市多柔比星脂质体(多美素®)多种癌症石药集团2011年中国上市9优秀的药物输送系统（DDS）——脂质体脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性脂质体直径分布0.025-10um磷脂磷脂双分子层脂质体脂质体定义：磷脂分散在水中形成的一个类球状的、包封一部分水相的封闭囊泡。闭合的囊泡包含有内水空间脂质双层膜分隔内外水相脂质体结构正常血管内皮肿瘤组织血管内皮2-8nm300-500nm脂质体不能通过正常组织的血管间隙，却可以通过肿瘤组织的血管间隙脂质体的优势——被动靶向富集脂质体脂质体优势特异性靶向肿瘤减少在正常组织中的分布以储库形式在肿瘤内长期释药在一定程度上克服多药耐药脂质体特点优势：靶向、缓释、减毒、增效长循环脂质体的优势——稳定性提高普通脂质体血液中成分，如脂蛋白、脂水解酶等网状内皮系统药物泄露，半衰期较短PEG化脂质体稳定性提高，在体内长时间循环第二部分盐酸多柔比星脂质体15蒽环类药物临床应用超过50年时间药物名称国别1995年脂质体多柔比星（PegylatedLiposomalDoxorubicin,PLD）美国1990年去甲氧柔红霉素（Idarubicin，DMDR）意大利1979年米托蒽醌（mitoxantrone，MIZ）美国1979年吡柔比星（Pirarubicin，THP）日本1975年表阿霉素（Epirubicin，EPI）意大利1975年阿克拉霉素(Aclarubicin，ACM）日本1968年阿霉素（Doxorubicin，ADM）意大利1963年柔红霉素（Daunorubicin，DNR）意大利时间药物名称国别1995年脂质体多柔比星（PegylatedLiposomalDoxorubicin,PLD）美国1990年去甲氧柔红霉素（Idarubicin，DMDR）意大利1979年米托蒽醌（mitoxantrone，MIZ）美国1979年吡柔比星（Pirarubicin，THP）日本1975年表阿霉素（Epirubicin，EPI）意大利1975年阿克拉霉素(Aclarubicin，ACM）日本1968年阿霉素（Doxorubicin，ADM）意大利1963年柔红霉素（Daunorubicin，DNR）意大利适应症：急性白血病、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、骨及软组织肉瘤对整个细胞周期均有活性作用，包括细胞间期，故快速增生组织如肿瘤组织（包括骨髓、胃肠道和粘膜、毛囊）是对多柔比星抗增生作用最敏感的不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、口腔溃疡、脱发、心脏毒性等盐酸多柔比星17蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素初期可能无明显症状，但通常在治疗结束5～10年后表现心衰一旦发生，目前尚无有效救治手段脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年）传统蒽环类药物存在严重心脏毒性风险急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）图1：心肌纤维化，坏死图2：心肌细胞空泡化18AmJCardiol2013;112:1980-1984•Meta分析：22,815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访中位时间为9年，心脏毒性发生率为35.2%。•对于可以获得长期生存的患者，都需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性。脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年修订稿）传统蒽环类药物心脏毒性发生率高亚临床心脏毒性：无明显功能性改变，但出现心肌损伤，肌红蛋白、肌钙蛋白、CK-MB等升高19蒽环类药物累积剂量糖尿病高血压既往心脏疾病左胸或纵膈放疗儿童或老年患者严重并发症脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年）传统蒽环类药物心脏毒性风险因素（EPI）表柔比星(LD)普通多柔比星脂质体（PLD）聚乙二醇化多柔比星脂质体脂质体蒽环改变结构改变剂型多柔比星（DOX）蒽环类药物的分类21聚乙二醇修饰—更长效、更精准、更安全粒径90nm多柔比星聚乙二醇（PEG）磷脂双分子层22多柔比星脂质体适应症及指南推荐FDA批准适应症：1.卵巢癌2.多发性骨髓瘤3.卡波氏肉瘤欧盟批准适应症：1.转移性乳腺癌2.晚期卵巢癌3.卡波氏肉瘤4.多发性骨髓瘤CFDA批准适应症：1.卡波氏肉瘤DLBCL、MF/SS、HL多发性骨髓瘤卵巢癌子宫内膜癌子宫肿瘤乳腺癌软组织肉瘤……NCCN指南推荐隐形脂质体技术PEG修饰对脂质体产生立体稳定化作用，可以逃避网状内皮系统的吞噬作用，起到长循环的作用。脂质体磷脂双分子层80-90nm内水相包封盐酸多柔比星DSPE-PEG包覆盐酸多柔比星脂质体——技术突破PlasmaDoxorubicin(mcg/mL)Time(Hours)DoxorubicinLiposomes*Gabizonetal.CancerRes.1994:987-92.多柔比星脂质体®vs.游离多柔比星N=7,单次注射,50mg/m2循环时间较长，消除较慢，第一相半衰期为1-3h，第二相半衰期为30-90h。Vd较小，AUC较大。给药50mg/m2后AUC约是同剂量游离药的300倍。肿瘤部位浓度更高，肿瘤靶向性更好。PEG化盐酸多柔比星脂质体在人Kaposi's肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.2-11.4倍盐酸多柔比星脂质体注射液在人体内的药-时曲线*盐酸多柔比星脂质体——PK优势到达肿瘤组织前持续包裹在脂质体内，保持药物稳定性PEG修饰的脂质体可逃避免疫系统，延长循环时间93%～98%的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在PLD半衰期约为70小时，传统多柔比星则为10分钟70小时半衰期盐酸多柔比星脂质体——PK优势26肿瘤组织分布最高，心脏和骨髓中分布最少数据来源：盐酸多柔比星脂质体注射液药代动力学总结报告盐酸多柔比星脂质体——PK优势盐酸多柔比星脂质体——PK优势28E.Andreopoulouetal.AnnalsofOncology.2007蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013版）HR=3.16;95%(CI)1.58–6.31;P0.001;当累积剂量450mg/m2时，盐酸多柔比星脂质体治疗组的患者发生心脏事件的风险并未增加。盐酸多柔比星脂质体——安全性优势29O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.LVEF下降率%患者心脏事件发生风险显著降低盐酸多柔比星脂质体——安全性优势30不受蒽环累积剂量限制E.Andreopoulouetal.AnnalsofOncology.2007蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013版）注：疗效的换算剂量目前没有试验数据，需要根据临床研究确定。药物转换系数终身累积剂量阿霉素450mg/m2多柔比星脂质体0.202460mg/m2柔红霉素0.5900mg/m2表柔比星0.5935mg/m2吡柔比星0.5900mg/m2去甲氧基柔红霉素2.0225mg/m2米托蒽醌2.2200mg/m2盐酸多柔比星脂质体——安全性优势31%O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.多柔比星脂质体传统多柔比星盐酸多柔比星脂质体——安全性优势心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2；显著降低骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐的发生率；盐酸多柔比星脂质体——安全性优势手足综合症（HFS/PPE）发生率：50%，50mg/m2/4w,卵巢癌患者，24%3-4级；3%，20mg/m2/2w，卡波氏肉瘤，轻微；19%，30mg/m2/3w，骨髓瘤，轻微；HFS在2-3周期后出现，且较轻微，出现后1-2周缓解原因：粒子循环时间过长、释药速度过慢，在肢体远端富集盐酸多柔比星脂质体——不良反应处理如何降低手足综合症的发生风险？口服VB6：在输注药物前，每天口服VB6。给予地塞米松：在输注药物前12h，给予地塞米松。改变给药剂量及间隔：平均每周10mg/m2治疗效果最佳，不易发生HFS。局部降温：在输注药物过程中，在腕关节和踝关节处放置冰袋降温。盐酸多柔比星脂质体——不良反应处理机制：与补体激活相关的类过敏反应（CARPA）具体症状：皮肤潮红、呼吸短促、面部肿胀、头痛、寒战、背痛、胸闷或低血压，严重者会导致心肺功能损伤。出现反应的患者：1）大多数输液结束几小时后无症状2）放慢输液速度症状消失3）绝大多数发生在第一次输液4）起始输液速度最好小于1mg/min5)心功能不全者慎用盐酸多柔比星脂质体——急性输液反应降低急性输液反应的方法1）输注盐酸多柔比星脂质体前给予地塞米松；2）降低输注速率，尤其是最初输注的速度，建议最初输注速度为0.1-0.15mg/min，若病人无不良反应，在10-15min后将速度提高至1-1.5mg/min；3）采用较大体积的输注液稀释盐酸多柔比星脂质体。盐酸多柔比星脂质体——急性输液反应第三部分国产盐酸多柔比星脂质体《药物体内生物等效性试验指导原则》“制药与原研药的药代学指标差异在20%以下，二者在临床疗效上没有统计学差异，其主要指标Cmax、AUC0-t、AUC∞（AUC∞=AUC0-t＋Clast/Ke）差异应在80%-125%。”生物等效性试验临床前药理临床试验和多柔比星脂质体原研产品具有同样的PK、PD、安全性及疗效和多柔比星脂质体原研产品PK相同，安全性一致，无严重不良反应，且对乳腺癌和卵巢癌有效，控制率为91%(PR+SD)国产盐酸多柔比星脂质体的BE试验聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)氢化磷脂（HSPC）胆固醇（CH）国产盐酸多柔比星脂质体的处方组成国产盐酸多柔比星脂质体（多美素）原研药物（楷莱）ItemsLot#1Lot#2Lot#3Lot#ALot#BLot#CmPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55HSPC9.509.389.519.999.658.63Cholesterol2.973.163.163.103.213.15EncapsulationEfficiency(%)99.4598.3498.3498.8398.7598.73TotalAmmoniumSulfate(mmol/L)5.484.824.994.924.815.36AmmoniumSulfateinAqueousCore(mmol/L)5.234.484.794.714.565.33国产盐酸多柔比星脂质体的处方组成粒径＜200nm粒径＞200nm多柔比星脂质