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中华妇产科杂志2016年12月第51卷第12期ChinJObstetGynecol,December2016,Vol.51,No.12·881··临床指南·早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识中华医学会妇产科学分会绝经学组卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)是一直被临床广泛使用的专业术语,指女性40岁之前出现闭经,伴有FSH水平升高(FSH40U/L)、雌激素水平降低等内分泌异常及绝经症状;意指卵巢功能的过早、完全衰竭。随着病因研究的深入和临床病例的积累,人们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展(包括隐匿期、生化异常期和临床异常期“三阶段”)的疾病。POF概念存在局限性,无法体现疾病的进展性和多样性,仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段。因此,2008年,美国生殖医学学会(ASRM)提出了“原发性卵巢功能不全(primaryovarianinsufficiency)”的概念[1]。2016年,欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发表了最新的“POI处理指南”[2],将POI全称更改为“早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)”。2016年,国际绝经协会(IMS)最新发表的“中年女性健康管理及绝经激素治疗的推荐”中提及POI的诊治[3]。后两个指南中将“原发性(primary)”换称为“早发性(premature)”,且ESHRE指南将FSH的诊断阈值(40U/L)降为25U/L,旨在早期发现卵巢功能不全的女性,以达到早期诊断、早期治疗的目的。为了使国内各级医师更好地管理和诊治POI患者,更新知识,并与国际接轨,中华医学会妇产科学分会绝经学组组织国内相关领域的专家在参考国外相关指南及最新文献后,结合我国的具体情况,形成了“早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识”,以改变医师及患者对POI、POF的认识,让早期阶段的卵巢功能衰竭(即POI)患者得到充分的重视和必要的干预。一、相关名词和解释1.早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI):指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或稀发月经)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。停经或月经稀发4个月,间隔4周连续两次FSH25U/L(ESHRE的诊断阈值[2])或FSH40U/L(IMS的诊断阈值[3])。本共识采取的是ESHRE的诊断阈值,将疾病的诊断标准“关口前移”。2.卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF):同“提前绝经(prematuremenopause)”,指40岁之前达到卵巢功能衰竭。闭经时间≥4~6个月,两次间隔4周以上FSH40U/L,伴有雌激素降低及绝经症状。近年来,学界普遍认为POF不能体现疾病的发展过程,故目前更倾向于采用POI。3.卵巢储备功能下降(diminishedovarianreserve,DOR):辅助生殖领域中的常用名词,尚无确切定义,常指双侧卵巢的窦卵泡数6个,抗苗勒管激素(AMH)水平低于0.5~1.1ng/ml(1ng/ml=7.14pmol/L)。4.绝经(menopause):指妇女一生中的最后1次月经,是个回顾性概念,一般需要在最后1次月经的12个月之后方能确认。绝经的真正含义并非指月经的有无,而是指卵巢功能的衰竭。5.激素补充治疗(hormonereplacementtherapy,HRT):对卵巢功能衰竭或不全女性在有适应证且无禁忌证的前提下,个体化给予低剂量的雌激素和(或)孕激素药物治疗。对于正常年龄绝经的女性,近年来更多采用绝经激素治疗(menopausehormonetherapy,MHT)这一名词。对于POI患者的治疗,本共识建议仍采用HRT一词。二、POI的诊断(一)临床表现POI患者常以月经周期改变为先兆,主要表现为停经或月经稀发,也可出现潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠不佳、情绪改变、注意力不能集中、尿频、性欲低下、乏力等雌激素缺乏症状,其临DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2016.12.001通信作者:郁琦,100730中国医学科学院北京协和医院妇产科,Email:yuqimd@163.com·882·中华妇产科杂志2016年12月第51卷第12期ChinJObstetGynecol,December2016,Vol.51,No.12床症状的严重程度各不相同,年轻患者症状较轻。手术导致的医源性POI患者通常症状较重、持续时间更长;但有些POI患者没有任何症状。临床医师对月经稀发或闭经的患者应当问诊雌激素缺乏的相关症状。除此以外,已有证据表明,与绝经者相同,POI患者也会发生骨质疏松、血脂异常、血压波动及心血管疾病。(二)诊断标准POI以月经紊乱、高促性腺激素和低雌激素为特点。本共识建议:女性年龄40岁,出现停经或月经稀发4个月,并有连续两次间隔4周以上的FSH25U/L,诊断为POI。AMH水平可间接反映卵巢内的卵泡数量,是卵巢储备更直接的指标;但若月经规律,即使低AMH水平也不能诊断为POI。超声、腹腔镜检查和卵巢活检等在POI诊断中的价值尚未肯定[2]。(三)POI的病因分析POI的病因分析对临床治疗及随访有重要意义。某些性染色体缺陷及常染色体基因缺陷、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等均可导致POI发生。然而,接近50%的POI病因不明确。1.染色体和基因缺陷:(1)性染色体异常:研究表明,10%~12%的POI患者存在染色体的异常,其中94%为X染色体异常(X染色体结构异常或X染色体非整倍体)。1条性染色体全部缺失(45,X)或部分缺失,为特纳综合征;少数患者为多X染色体,往往表现为POI伴有智力低下;少数POI患者存在Y染色体,性腺肿瘤的发生风险会增加,应切除性腺,详见性发育异常相关疾病的指南。(2)脆性X智力低下基因(fragile-xmental-retardation1,FMR1)前突变(premutation):FMR1基因的三核苷酸重复序列CGG在正常人群中为8~50拷贝数的前突变,当CGG达到200~1000拷贝数的全突变时可导致智力障碍,称为脆性X综合征。携带前突变为55~200拷贝数的女性一般不会有智力异常,但POI的发病风险增加13%~26%。(3)常染色体基因突变:青春期前诊断的一系列疾病,如半乳糖血症,与POI发生的高风险性相关。一系列常染色体基因突变可能与POI的发病有关[4-5],包括卵泡生成的相关基因(如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2基因)、卵泡发育的相关基因(如BMP15、GDF9、inhibinA基因)、激素合成的相关基因(如FSH、FSHR、LH、LHR基因)等。然而,目前并不推荐POI患者行常染色体基因突变的筛查,除非有证据支持的特异性突变,如睑裂狭小-内眦赘皮-上睑下垂综合征(BPES)。2.自身免疫性卵巢损伤:自身免疫性卵巢损伤导致的POI最具临床相关性的是自身免疫性Addison病。(1)自身免疫性肾上腺疾病:自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%~80%。21-羟化酶自身抗体(21OH-Ab)和肾上腺皮质抗体(ACA)对于自身免疫性POI的诊断具有高度敏感性。21OH-Ab或ACA筛查阳性的患者应建议行肾上腺功能检查以排除Addison病。(2)自身免疫性甲状腺疾病:与POI相关的自身免疫性甲状腺疾病占所有POI的14%~27%。目前,甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)是自身免疫性甲状腺疾病最敏感的检测指标。对于TPO-Ab筛查阳性的患者应该建议其每年筛查促甲状腺素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)。(3)1型糖尿病:目前还缺乏足够的证据常规对POI患者进行糖尿病筛查。对于结局不良的1型糖尿病患者,往往在儿童或青少年时期已确诊,远在POI发生之前,因此不建议常规筛查糖尿病。3.感染因素:有文献报道各种感染因素与POI的相关性,如流行性腮腺炎、HIV、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、结核、疟疾、水痘及志贺菌属,但是仅见病例报告。因此,不建议感染因素的常规筛查[2]。4.医源性因素:主要是放疗、化疗和手术对卵巢的损伤,因此当某项医疗措施可能导致POI发生的时候,需要与患者讨论并取得知情同意。放疗与POI发生的风险取决于放疗的区域、剂量及患者年龄。具有生殖毒性的化疗多数是有药物及剂量依赖性的,并且与患者年龄相关。然而,烷化剂对儿童或成人都具有生殖毒性。目前子宫切除术对卵巢功能影响的证据有限,没有研究表明输卵管绝育术与POI的相关性。卵巢子宫内膜异位囊肿手术可能影响绝经年龄,并与POI的发生风险相关。5.特发性POI及其他:尽管POI的多个病因已被阐明,仍有接近50%的POI因找不到确切病因而被诊断为特发性POI[6]。此外,吸烟、饮酒及营养因素可能影响绝经年龄,但尚未确定为POI的确切病因。尽管没有证据表明吸烟与POI存在因果关系,但是吸烟对卵巢有毒性,且与早绝经相关,因此,建议有POI倾向的女性戒烟。三、POI的长期管理及转归(一)骨健康雌激素对骨健康有保护作用已是共识,所以,中华妇产科杂志2016年12月第51卷第12期ChinJObstetGynecol,December2016,Vol.51,No.12·883·雌激素缺乏可因骨丢失而引起骨量减少、骨质疏松。雌激素缺乏引起的快速骨丢失在雌激素缺乏后早期(绝经10年内)每年为2%~3%。POI患者由于雌激素缺乏的程度不同,对骨的影响存在差异。大多数POI患者可以多年无症状,直到骨折发生时才被关注。POI患者有骨量减少及骨质疏松的风险,大量临床研究证明了这种风险的存在[7]。大量证据表明,适当进行HRT,同时进行生活方式调整,有助于改善POI患者的骨丢失状况,而对于那些已有骨质疏松的POI患者,则应同时采用抗骨质疏松治疗[3]。(二)心血管问题20世纪50年代末,人们已经认识到绝经前切除卵巢会增加女性心血管疾病的发生率,故此推测,POI患者因卵巢功能的提前衰竭和内源性雌激素产生不足,也将增加心血管疾病和死亡的风险。有队列研究显示,40岁之前自然发生POI的女性有早期发生冠心病的风险[8]。特纳综合征是特殊类型的POI,发生冠心病和(或)脑血管疾病的风险可能是普通人群的2倍,死于心血管疾病的概率比健康妇女高4倍。相对于同年龄的个体,POI患者的心血管疾病风险较高;更早且持续的雌激素缺乏会增加心血管疾病的风险。但目前尚缺乏有效筛查POI或特纳综合征女性心血管疾病风险的工具。要求对诊断为POI的女性进行心血管疾病风险的评估,每年至少检测血压、体质量、血脂、空腹血糖和糖化血红蛋白,对其他风险因素进行有针对性的评估。除此之外,所有初诊的特纳综合征患者均应通过心脏科医师进行先天性心脏疾病的专业评估。绝经相关的多项研究表明,绝经早期的健康女性使用HRT的风险可能更小,获益更大。POI患者的HRT对血脂、血压、胰岛素抵抗、血管内皮功能均可发挥有利的作用。尽管缺乏纵向研究数据,仍强烈建议POI患者早期行HRT以控制未来心血管疾病的风险。同时应告知POI患者增加心血管疾病危险性的相关因素,建议其改变生活方式,如戒烟、行定期负重运动、保持适宜的体质量。(三)神经功能相关问题目前,直接针对POI及其对神经功能影响的研究有限。有研究报道,特纳综合征患者与同年龄、同身高、同等智商和同等社会经济地位的正常女性相比,在情绪识别、视觉空间、注意力、工作记忆力及执行力上均表现较差。与对照组相比,FMR1基因前突变的女性携带者,并不增加智力发育障碍问题。X染色体三倍体(47,XXX)和多倍体通常与学习障碍相关,如语言和运动(肌张力低下)发育迟缓、注意力、执行力及社会情绪行为问题。关于通过干预手段改善POI患者神经功能的研究结果不一致,有限的数据表明,雌激素治疗是适当且必要的,雌激素可以预防自发性POI患者的认知功能减退或认知功能低
本文标题:早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识
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