低浓度血清维生素D与卒中后抑郁的相关性分析

低浓度血清维生素与卒中后抑郁的相关性背景与目的：已知抑郁相关的非卒中患者血清维生素D水平较低。我们的目的是证明血清维生素D水平与卒中后抑郁（PSD）的发展之间可能存在的关联。方法：我们共招募了189例急性缺血性脑卒中患者进入试验。我们利用竞争性蛋白结合测定法检测入院24小时后的血清25羟维生素D水平[25（OH）D]，并采用17项汉密尔顿抑郁量表筛查脑卒中1个月后的患者是否存在抑郁症状。对于汉密尔顿抑郁量表评分≥7的患者，我们会进一步给予结构化临床采访和精神障碍分析（第四版），达到对PSD的诊断。同时招募100名健康对照者，并测量25（OH）D血清水平。结果：55例（29.1%）患者在1个月时被诊断为PSD。与正常健康人相比，入院24小时后非-PSD和PDS患者的血清维生素D水平均显著降低，其中PSD患者的维生素D降低程度比非-PSD患者明显。血清维生素D水平（≤37.1和≥64.1nmol/L）与PSD的发展独立相关（相关数据分别为OR：8.824，95%CI：2.011–38.720，P=0.004；OR：0.127，95%CI0.022–0.718，P=0.020）。结论：入院24小时后的血清维生素D水平与PSD相关，其水平的变化也许能够预测PSD1个月后的发展。关键词：抑郁症、脑卒中、维生素Received25May2014Accepted7October2014EuropeanJournalofNeurology2015,22:1269–1274doi:10.1111/ene.12607简介卒中后抑郁（PSD）是卒中后最常见和重要的并发症之一[1,2]，其患病率已经从29%增加到39%[2–4]。因为抑郁症一直与功能恢复较差、生活质量降低、致残率病死率高、卒中再发风险增加等有关，所以识别和诊断PSD就显得相当重要[4-7]。然而，PSD的病理生理机制尚不清楚。维生素D是一种独特的神经甾体激素可能通过色氨酸羟化酶2[8]调节脑内5-羟色胺合成。人脑内丰富的维生素D受体和维生素D活化酶-1α羟化酶表明在某些心理过程[9]中维生素D可能起到重要作用。在健康人群和临床患者间，低水平维生素D和抑郁症的关联已被广泛报道[10，12]。然而，关于维生素D补充剂对抑郁症治疗效果研究的结果却得出了不同的结论[13，15]。维生素D缺乏的现象在急性卒中后多年的患者中普遍存在，也有可能维生素D缺乏症状在卒中之前就已经存在了[16,17]。然而目前为止，并没有研究探讨维生素D和PSD发展之间的关系。鉴于维生素D在抑郁症中的相关性和公认的脑卒中患者维生素D缺乏症的高患病率，我们想知道：卒中1个月后血清维生素D水平是否与PSD的发展有关。方法临床试验与评价该研究协议由温州医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准。患者或家属对试验知情同意。我们将2013年10月至2014年3月间入住我院的首次或复发的急性缺血性卒中患者连续筛选入组。纳入标准为（I）中国民族；（二）年龄在18岁和80岁之间；（Ⅲ）急性脑卒中发生在入院7天内；（四）计算机断层扫描或磁共振成像（V）有知情同意的能力和意愿。排除标准包括：（一）短暂性脑缺血发作；（二）有任何中枢神经系统疾病如老年痴呆症病史、帕金森氏病、肿瘤、外伤或脑积水；（三）有抑郁症病史（临床诊断或治疗）或其他精神疾病；（四）严重的失语症、视觉或听觉障碍，将会限制我们的评价；（五）骨质疏松或服用维生素D补充剂；（六）合并躯体疾病严重到不能坚持随访。同时，从健康调查中招募了100名健康对照者，排除任何个人或家族精神病病史。所有受试者均无严重的身体疾病，包括急性缺血性卒中。在1个月时，所有患者均通过17项汉密尔顿抑郁量表[18,19]筛查抑郁症状。汉密尔顿抑郁量表得分≥7的患者，我们会进一步给予结构化临床访谈和精神障碍分析（第四版），达到对PSD的诊断。之后，结果遮盲的、受过训练的研究人员对受试者进行进一步的评估。卒中的严重程度的入院评估是由经验丰富的医师采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）完成的。功能的结果是通过Barthel指数和改良Rankin量表（MRS）出院时评估。1个月时的认知功能则通过简易精神状态检查评定。入院后24小时内对患者进行头颅CT扫描。入院后72小时内完成头颅磁共振成像。记录急性脑卒中的病变部位。维生素D的测量入院后24小时内采集完成血液样本。因为血清25-羟维生素D[25（OH）]广泛的临床应用、测试协议和标准化范围，所以我们将其血清浓度作为所有受试者维生素D状态的测量标准。我医实验室利用竞争性蛋白结合法测定血清25（OH）D水平。批内变异系数为7%–10%。血清维生素D水平分为四组（≤37、37.1–50.0、50.1-64.0和≥64.1nmol/L）。数据记录以四分组为单位。统计分析所有受试者需要比较的维生素D水平和临床变量数据均适当的采用的X2检验、单因素方差分析、t检验、Mann-WhitneyU检验和Fisher精确检验。当方差分析结果显示组间差异显著时，则使用theposthocTukeytest来评估两组比较差异。Bonferroni校正被应用于每个检验来调整多个测试。Logistic回归分析包括所有因素的单因素分析以确定影响PSD发生发展的重要危险因素。异常分布的变量进行对数变换，以满足对数线性的假设。结果表示为调整后的比值比（OR）和相应的95%可信区间（CI）。所有的统计检验均有统计软件SPSSforWindows（Release17.0;SPSS,Chicago,IL,USA）完成。P值0.05被认为在所有测试中具有统计学意义。结果总共对连续收治的329例急性缺血性卒中患者进行筛选，其中189例患者符合纳入标准（图1）。与纳入患者相比，排除患者具有更高的NIHSS评分中位数（四分位距）[3（2–5）和6（4–8），P＜0.001]，但年龄和性别的均值（标准差）无统计学意义[年龄（62.73岁7.57年vs.61.87岁10.56年，P=0.888）][性别（男/女）（89/51和123/66，P=0.778）]。在189例形成的研究样本的患者中，55例患者（29.1%，26男性，29女性）被诊断为PSD。平均住院时间（标准差）（每人）为10.10天（3.04天）。他们均服用过抗抑郁药和维生素D补充剂。卒中患者维生素D的平均值（SD）为53.75（21.24）nmol/L；正常人、非抑郁患者和PSD患者维生素D的平均值（SD）分别为65.14（19.70）、57.36（21.48）和44.93（17.94）nmol/L。这些结果与以前的亚洲人口调查结果[20]。一个组间显着性差异是入院24小时内的血清维生素D水平（F=17.718，P＜0.001）。事实上，与对照组相比，非-PSD和PSD患者的血清维生素D水平均明显降低；但PSD患者的血清维生素D水平更低。同时，PSD组患者卒中程度更严重、功能结局和认知功能也较差。在PSD组，患者女性比例较高、受教育少、身体质量指数较低、现行吸烟和饮酒的比例较高（表1）。我们还发现PSD组和非-PSD组维生素D四分位值间患者人群分布差异具有显著性（P=0.001）。事实上，PSD组在最低四分位数的患者比例（≤37nmol/L的）明显更高（P＜0.001），而在最高四分位数的患者比例（≥64.1nmol/L的）却显著降低（P=0.002）（表2）。所有患者作为一个整体，PSD的发生作为因变量；组2和组3作为logistic分析维生素D水平的参考，结果显示维生素D水平（≤37和≥64.1nmol/L的）独立于PSD的发展（分别为OR8.382，95%CI1.896–37.050，P=0.005；OR0.120，95%CI0.021–0.693，P=0.018）。此外，在急性缺血性卒中患者中，入院时的NIHSS评分、出院时的mRS评分与PSD的发展显著相关（分别为OR1.316，95%CI1.021–1.696，P=0.034；2.850，95%CI1.021–7.952，P=0.045）（表3）。在另一个logistic逻辑分析，NIHSS评分、mRS评分与维生素D水平之间没有相互作用。图1：纳入标准表1：临床和人口统计学特点表2：卒中患者四分组维生素D水平讨论据我们所知，这是对血清维生素D水平与PSD的发展之间可能关联的首次探讨。我们的研究结果表明，维生素D水平是PSD的发展风险的一个重要生物标志物。在目前的研究中，1个月时有29.1%的急性缺血性脑卒中有抑郁表现，该结果与以前的研究相一致[4,21]。我们的研究结果还表明，卒中严重程度和身体残疾是PSD的发生发展的危险因素，这与早期的研究结果也基本一致[4,21]。PSD的发展和其他有争议的变量之间没有显著相关性，包括女性[22,23]、病变部位21,24]和简易精神状态检查得分[4,21,25]，虽然以前的研究在这些方面提出了一些不确定的结果。入院24小时内测得的血清维生素D水平显示脑卒中组显著低于正常对照组，这与先前的研究一致[16，20]。同样，低维生素D水平与PSD的发生发展之间的关联也被发现。如前所述，越来越多的研究报告说抑郁症患者的维生素D水平较低[10，12]。最近，一项大型队列研究表明，维生素D水平低与抑郁症的存在和严重程度相关，这可能提示维生素D缺乏是抑郁症患者的一个潜在的生物脆弱点[26]。同样，孕期血清维生素D水平低已被报道为产后抑郁症症状发展的一个危险因素[27]；多发性硬化症患者抑郁症的发病率也与低维生素D水平负相关[28]。目前认为高水平的维生素D能够阻止PSD患者病情的进展，该观点支持由一些随机对照试验的试验结果：维生素D补充剂对抑郁症状有积极效用[13,14]。作为一种能够透过血脑屏障的神经甾体激素可能在抑郁症的发生发展中起着至关重要的作用。维生素D受体和维生素D活化酶-1α羟化酶广泛存在于大脑多个区域的神经元和神经胶质细胞，包括扣状带、海马、下丘脑和中脑黑质等，目前所知这些区域均参与抑郁症的病理生理学[9]。维生素D缺乏也可能改变大脑形态，并影响神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的合成，这类神经递质与抑郁症的发生发展密切相关[8,29]。此外，有新的证据表明，维生素D可以通过其对炎症的影响起到神经保护的作用[30，32]。急性缺血性卒中触发中枢和外周炎症反应，其特征是小胶质细胞的迅速浸润和促炎细胞因子的上调[33]。越来越多的证据表明，在大脑中促炎细胞因子的上调可能与抑郁症相关[31]。在人类研究中，研究者观察到的维生素D水平和炎症标志物之间的负相关关系[32]。维生素D可能通过其对免疫系统的影响调节抑郁和炎症反应之间的关系[34,35]。因此，综上所诉：维生素D可能在PSD的发生发展中起着至关重要的作用。在我们的研究中有几个局限性。第一，有重度失语症和病情严重的患者被我们排除在外，这可能会使我们低估了PSD的实际发生率。第二，我们选择1个月作为PSD的评估时间而不是3或6个月，可能是因为1个月的时间更合适真正抑郁的评估而不是一个“无功”抑郁。第三，较短的随访时间不允许我们探索其对PSD的长期影响。第四，因为数据的缺失，我们不可能检测额叶和PSD的可能的关系。第五，从研究中排除的患者有更高的NIHSS评分，这可能会对结果产生偏差。最后，维生素D状态的生理波动性要求我们最好是在同一天完成所有的评价。总之，我们的研究显示入院时血清维生素D水平和卒中1个月后PSD的发展之间有着重要的关联。为检测维生素D补充剂是否在PSD的预防或（和）治疗方面有应用前景，进一步的前瞻性研究和随机对照试验就变得非常有必要。