何首乌肝毒性说明

关于何首乌肝毒性的说明一、“毒性”内涵对于何首乌毒性作用的研究应放在功效物质基础发挥作用过程中综合评价和科学认知，在毒性和功效导向下判断功效成分与毒性成分是否一致，以明确毒性与功效和物质基础的相关性。虽然在中国药典和中药学没有记载何首乌有毒，但是随着何首乌在临床的应用越来越广泛，其不良反应报道也越来越多。我们认为关于中药“毒性”内涵为①毒就是药，②毒性即药之偏性，③毒即药之害；中药的有毒、无毒是相对的，在一定条件下是可以转化的，中药的毒性是在中医理论指导下，临床辨证用药过程中和临床功效的表征过程中被逐渐发现和认识的，其功效和毒性的表达与证侯密切相关。二、何首乌毒性与给药剂量、给药方式以及炮制方法有关。一般来说，给药剂量越大，毒性越大，毒性反应与剂量呈正比关系；注射用药毒性大于口服给药；生首乌的毒性大于制首乌。何首乌急性毒理研究表明，其最大耐受剂量换算为人体等效剂量，水提液为成人每日1458.5g，醇提液为成人每日1788g。在正常临床剂量范围内，何首乌用药安全，长期大剂量用药，引起不同程度的肝脏损伤，停药后即可回复，为可逆性损害。三、目前对何首乌所致毒性的机制认识主要有以下几种观点：（1）何首乌毒性与蒽醌类物质有关，蒽醌类物质具类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏有一定毒性作用。许评比等报道大鼠口服或注射大量生首乌提取物蒽醌类衍生物3～9个月后出现甲状腺瘤性病变、前胃上皮肥大增生、肝细胞退行性变。（2）与遗传性肝脏代谢酶缺陷有关，如患者的肝脏同工酶代谢及其蛋白质分泌缺陷或缺乏。肝脏在外源性化学物质的代谢和处置中起着十分重要的作用，这是由于肝脏内有许多代谢酶。患者体内缺失此酶系时，会造成药物在体内堆积而出现药源性肝损伤。这种原因引起的不良反应具有显著的家族性特点及较大的个体差异性。（3）在机体代谢过程中，产生某种肝毒性物质，引起肝细胞脂质过氧化致肝细胞坏死。（4）某种毒性物质干扰肝细胞摄取和胆汁的分泌功能，并破坏细胞膜运载胆盐的受体，影响细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使肝细胞正常的结构和代谢功能发生异常。四、有推测何首乌引起肝中毒的化学成分主要为蒽醌类蒽酚衍生物在结肠形成高活性的蒽酮，吸收后可引起肝脏损伤。有资料认为何首乌的毒性成分主要为蒽醌类，如大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚等，服用过量可刺激胃肠，出现腹泻、腹痛、肠鸣、恶心、呕吐等症，重者可出现阵发性强直性痉挛、抽搐、躁动不安，甚至发生呼吸麻痹，严重者可因呼吸痉挛而死亡。孙向红等通过观察何首乌主要成分大黄素、大黄酸和二苯乙烯苷对肝细胞、肝癌细胞的影响发现，蒽醌类化合物大黄素、大黄酸在终浓度6.25~50mol·L-1，随着浓度的增加、作用时间的延长对L-02细胞和BEL细胞的损伤加大、抑制率增加；实验证明大黄素、大黄酸是何首乌引发不良反应—肝毒性的主要成分，在高浓度、长时间作用下有细胞毒作用。卫培峰等通过研究何首乌不同组分对大鼠肝脏细胞凋亡的影响发现大黄酚很有可能是导致肝细胞凋亡的主要成分，也可能是临床中导致药物性肝损伤的主要成分之一。五、临床应用不良反应1肝损伤服用首乌以及首乌制剂，临床上主要不良反应为不同程度的肝损伤，大多数为轻度或中度急性肝炎，少数患者为重度急性肝炎，主要表现为黄疸、肝功能异常、肝区扣痛以及ALT升高等。2胃肠道反应首乌的不良反应还包括对胃肠道的刺激作用，包括腹泻、腹痛、肠鸣、恶心、呕吐等，重者可出现阵发性强直性痉挛、抽搐、躁动不安、甚至呼吸麻痹。3其他不良反应此外，极少数患者出现家族性首乌过敏反应、药物热、眼部色素沉着、精神症状、尿潴留、血压升高等。4引起不良反应的原因通过分析不良反应的病例报道，临床上使用何首乌发生不良反应主要有以下几种情况：（1）长期大剂量服用首乌片；因减肥、乌发等使用首乌制剂，寻求快速的效果而盲目加大剂量使用；或因服用两种或两种以上都含何首乌的制剂，导致何首乌服用剂量过大。有报道患者因同时服用首乌片、养血生发胶囊（两种制剂中均含首乌）导致药物在体内蓄积，引起肝炎，产生较为严重的不良反应；（2）对何首乌过敏，服用小剂量就会发生不良反应，甚至采挖等稍有接触就有过敏等不良反应，这类患者常常有家族性不良反应；（3）药物配伍不当，如与莱服子配伍使用会产生不良反应。六、发生肝损伤不良反应的人群特点所统计人群中，（1）患病几率与性别无明显相关性，男女几乎各占一半；发生不良反应的几率与年龄也无必然联系，最小的仅有１５岁，最大的则有７０岁以上；肝损伤不良反应的发生有家族性倾向；发生肝损伤的患者多次重复使用何首乌相关制剂后会再次复发，有的反复发病３次以上。（2）肝损伤发病特点：发病期短，用药时间６０ｄ以内会出现肝损伤病症的患者占８４．９％，而用药１５ｄ以内肝损伤的发生率较高；病情急，其症状、体征、肝功能结果似急性中毒性肝损伤表现。（３）患者用药特点：首乌片、首乌丸等中成药、中药饮片生品和炮制品水煎或打粉等多种何首乌制剂均可引起肝损伤不良反应；常规服用剂量和超剂量服用何首乌相关制剂均会引起肝损伤。（４）所致肝损伤具一定可逆性、治愈率高：患者服药后肝损伤症状一经发现，立即采取保肝护肝治疗手段，一般均可治愈，但有２例７０岁以上患者因发现较晚发展成重型肝炎而死亡，其中１例合并有冠状动脉粥样硬化症，因消化道出血死亡，而另１例有脂肪肝，因肝肾综合症死亡［３９］。何首乌药材、水提物和醇提物对小鼠急性毒性的影响，结果表明水提物毒性最小，醇提物次之，药材全组分毒性最大七、临床合理使用何首乌相关药物的建议针对何首乌致肝损伤不良反应的临床特点和引发原因分析，提出以下何首乌相关药物使用建议，为临床使用此类药物提供参考。（１）用药前要充分问诊。详细询问患者肝病史、过敏史和家族史，有肝病史、过敏史和家族过敏史的患者使用何首乌发生肝毒性几率较大，因此要合理用药。（２）合理控制用药剂量和用药时间。建议临床用药最好从小剂量开始，观察使用情况后再逐渐增加剂量，且服用一定时间后，要间断性停药，经过一个洗净期再继续给药，避免药物蓄积引起不良反应。（３）要注重用药后不良反应监测。何首乌肝毒性反应有一定潜伏期，多为１周以后，对需使用何首乌和含何首乌制剂的患者，不仅用药前最好做肝功能检测，而且服药１～２周后也需要再复查肝功能，且临床医生应叮嘱患者及时关注自身变化，一旦发现肝功异常应及时停药。【参考文献】1.与功效、毒性相关的何首乌化学成分研究进展龚彦胜.张亚囡,黄伟,孙虎,孙蓉,中国药物警戒第9卷第8期2012年8月2.何首乌有效成分、毒性作用和相关研究进展方红玫1，朱延焱2国际药学研究杂志2010年8月第37卷第4期3.何首乌肝损伤不良反应信息分析及其毒性机制研究进展陈盛君中国医院药学杂志２０１３年第３３卷第７期4.何首乌肝毒性实验研究刘嫂德,黄小沟,吴丽莎,孙丹邀,卢冬彦,亚太传统医药.2007年.第4期