人卫版第七版第二章药物溶液的形成理论.

1第一篇药物制剂的基础理论第二章药物溶液的形成理论2本章基本内容第一节药用溶剂的种类及性质第二节药物的溶解度与溶出速度第三节药物溶液的性质与测定方法3第一节药用溶剂的种类及性质一药用溶剂的种类（一）水水不具有任何药理与毒理作用，其理化性质稳定，且廉价易得，是最常用和最为人体所耐受的极性溶剂。水溶性药物多制备成水溶液。（二）非水溶剂药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂或使用混合溶剂，可以增大药物的溶解度，制备成溶液。如醇类、植物油类、亚砜类、酯类等。4(一）水溶剂饮用水：天然水经净化处理得到的水。纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换等法除去大部分阴、阳离子，不含任何附加剂。（普通制剂）注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。（注射剂）灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得。（灭菌粉末的溶媒）以上统称制药用水一药用溶剂的种类5（二）非水溶剂1.醇类如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。2.醚类如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。一药用溶剂的种类6（二）非水溶剂3.酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。4.酯类如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。一药用溶剂的种类7二、药用溶剂的性质(极性)溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数两个参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它可以反映溶剂分子的极性大小。一般用ε来表示。8ε的测定与计算方法:通过测定溶剂的电容值C求得，ε＝c/c0（2-1）式中，C0——在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。规律：溶剂的介电常数越大，其极性越大。9物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂的近似介电常数适宜的溶质水80无机盐,有机盐二醇类50糖,鞣质甲醇、乙醇30蓖麻油,蜡醛,酮,氧化物20树脂,挥发油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,石蜡,烃类,汽油矿物油、植物油0溶剂的极性递减溶质的水溶性递减10(二)溶解度参数(solubilityparameter)定义：表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶解度参数δi可用式(2-2)表示。式中，ΔEi——分子间的内聚能；Vi——物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得。21)(iiiVERTHEvi11在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，因此，(2-3)式中，Vi——物质在液态时T温度下的摩尔体积；ΔHv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数；T——热力学温度。21)(iviVRTH例如求25℃时水的溶解度参数δ。已知H2O气化热ΔHv=43932J/mol，VH2O=18.01cm3则：21321)/(97.47)01.1815.298314.843932(2cmJOH13一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数液体V(cm3/mol)δ(J1/2/cm3/2)正己烷131.614.93乙醚104.815.75环己烷108.716.77乙酸乙酯正辛醇98.5157.771.318.2021.07二甲基亚砜甘油水73.336.2018.047.8626.5914生物膜15两组分的δ值越接近，越易互溶。整个生物脂膜的溶解度参数δ平均值为21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07，因此正辛醇常作为模拟生物膜相溶剂来测算分配系数。16第二节药物溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（solubility）定义：在一定温度（气体在一定的压力）下，在一定溶剂中达到饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。表示方法：溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。17第二节药物溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法药典：在一定温度（气体在一定的压力）下溶解1g（或1mL）药物所需的最小溶剂体积（单位ml）用1：n来表示。18各国药典中常以近似溶解度的术语表示：药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。19（二）溶解度的测定方法分类：特性溶解度和平衡溶解度。1.药物的特性溶解度s0（intrinsicsolubility）指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。在一些情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/mL,就可能出现吸收问题。测定举例：假设某药物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。21S0024681012药物/溶液/mg/ml特性溶解度测定方法及曲线123S0药物：溶剂（mg/mL）特性溶解度直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应，抑制溶解。2．药物的平衡溶解度测定法药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度）测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。23SC图2-2平衡溶解度测定曲线A实际浓度配制浓度平衡溶解度2．药物的平衡溶解度及测定方法24（三）影响药物溶解度的因素及增溶方法1.药物的分子结构2.溶剂化作用与水合作用3.晶型4.溶剂化物5.粒子大小6.温度7.pH值与同离子效应8.混合溶剂9.添加物（三）影响药物溶解度的因素1.药物的分子结构（1）“相似相溶”：药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解度大。（三）影响药物溶解度的因素（2）氢键的影响氢原子与电负性大、半径小的原子X（氟、氧、氮等）以共价键结合，若与电负性大的原子Y（与X相同的也可以）接近，在X与Y之间以氢为媒介，生成X-H…Y形式的一种特殊的分子间相互作用，称为氢键。（X与Y可以是同一种类原子，如水分子之间的氢键）26（三）影响药物溶解度的因素氢键的影响药物分子与溶剂分子之间氢键，则溶解度增大。分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大结构改造：制成可溶盐（弱酸弱碱）引入亲水基团（维生素K3，加入亚硫酸氢钠）27282.溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。293．药物多晶型的影响(1)多晶型影响多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。稳定型的结晶，熵值最小，熔点高，溶解速度慢，溶解速度小；亚稳定型，熔点稍低，溶解度和溶解速度较高。无定型（amorphousforms）无晶格束缚，溶解度和溶解速度较大。4、溶剂化物：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如果溶剂为水，即水合物。溶剂化物和非溶剂化物的物理性质不同，由于结晶结构的改变影响晶格能。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物＜无水物＜有机化物的顺序排列。30314、药物溶剂化对药物溶解度的影响药物溶剂①熔点/℃25℃溶解度/mg/ml氨苄青霉素无水物20010.10水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（无水物）680.92水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶（无水物）1880.39戊醇（1：1）1910.80水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙（无水物）2200.06乙酸乙酯（0.5：1）--0.15戊醇（7：1）--0.33325.粒子大小的影响主要影响难溶性药物，且当粒子大小在r=0.1nm-100nm时溶解度与粒子大小有关。Ostwald-Freundlich方程：式中，S1和S2——粒子半径为r1和r2时的溶解度；——固体药物的密度；——固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M——药物的分子量；R——摩尔气体常数；T——热力学温度。当r2r1则s1和S2的关系？)1-1(2lg1212rrRTMSSs1S2336．温度的影响药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：S1、S2——分别在温度T1和T2下的溶解度；ΔHs——溶解焓R——摩尔气体常数。温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs0，还是放热ΔHs0。例：羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶解是一个放热的过程。当T2T1,则s1和S2的关系？)T1-T1(RH=SSln21S12Δ347．pH与同离子效应解离常数、特性溶解度、表观溶解度和pH值之间的关系。对于弱酸性药物，式中pKa为解离常数，S0为特性溶解度，S为表观溶解度，pHm沉淀析出pH值。（2-5）00lg)(SSSpKpHam35对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由2-6式即可计算弱碱在任何pH值的溶解度。此时也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值。00lg)(SSSpKpHam（2-6）例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？59.81007.31007.3100.4lg48.6)(442mpH计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。37若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，溶解度降低。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。(2)同离子效应388．混合溶剂的影响（1）混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。潜溶是指在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。这种溶剂称为潜溶剂(cosolvents)。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80。潜溶剂提高药物溶解度原因：①两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。②潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。40增溶原因：溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。由于潜溶剂处方的安全性，在FDA批准的注射剂中，有10％应用了潜溶剂。41常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山