人卫版药理学第8版26抗心衰药28抗心绞痛药物

Chapter26DrugsUsedinCongestiveHeartFailure26抗心衰药&28抗心绞痛药物【目的要求】掌握强心苷的药理作用及其机制，临床应用、不良反应及防治；掌握ACEI及AT1受体拮抗药治疗CHF的作用机制及临床应用；掌握治疗CHF药物的分类；熟悉利尿药、β受体阻断药和血管扩张药治疗CHF的作用机制及临床应用；了解CHF的病理生理学；了解非苷类正性肌力药和钙通道阻滞剂的应用。流行病学调查心衰在西方国家的发病率为1-2%，每年的发病率接近5-10人/1000人[1]。心衰发病率随着年龄的增加而增长[2]：45~54岁的发病率为0.7%，55-64岁的发病率为1.3%，65-74岁的发病率为1.5%，大于75岁发病率为8.4%[3]。40岁时，男女心衰病死率为1：5。到了80岁，心衰病死率为20%。研究显示，目前心衰的诊治能够改善生存率，但是心衰的死亡率还是很高，50%的心衰病人会在5年内死亡。导致心衰发病率增加的原因是随着人口老龄化的出现，老年人急性心肌梗死发病率增高，以及发展中国家心血管疾病的普遍流行。我国和欧美国家均以冠心病和或高血压为主[7]。心衰的经济负担是巨大的，心衰的诊断、治疗和预防花费占整个医疗保健支出的1-2%[8,9]。是指在充分的静脉回流的前提下，CO绝对/相对不足，不能满足全身组织代谢所需的一种病理状态。其主要特征为静脉系统淤血和动脉系统供血不足(慢性过程并伴有血容量和组织间液增多引起体循环和肺循环充血)。充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF一心肌的功能和结构变化二CHF时神经内分泌的变化三CHF时心肌肾上腺素ß受体的变化四治疗CHF药物的分类§1.CHF的病理生理学和治疗药物分类☉心肌张力和最大缩短速率下降，即心肌的收缩性下降☉各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血心肌的功能和结构变化(1)收缩功能障碍心室顺应性（compliance）降低心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。(2)舒张功能障碍(3)结构变化心肌细胞凋亡心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起功能障碍。心肌肥厚与重构（remodeling）心肌细胞肥大和非心肌细胞增生，伴左室形态结构的改变和机械功能的减退等交感神经的激活RAAS的激活激素:精氨酸加压素、内皮素CHF时神经内分泌的变化早期：代偿意义后期：不良，使病情恶化严重CHF时，心肌ß1受体密度下调数目可降低约50%左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的NE的损害。ß1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏G蛋白偶联受体激酶活性增加CHF时心肌ß-R的变化及信号转导心功能障碍收缩功能舒张功能输出量神经激素心肌1受体RASCA心缩力顺应性心肌肥大、重构钠水潴留血容量静脉淤血血管收缩阻抗顺应性后负荷血管肥厚、重构前负荷抗RAA系统药改善舒张功能药正性肌力药-R阻断药利尿药减前负荷药减后负荷药ACEICHF的病理生理过程及可能治疗的环节1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药:ACEI，AT1受体拮抗药2.正性肌力药：强心苷3.减轻心脏负荷药（利尿药、血管扩张药）4.β-R阻断药5.非苷类强心药6.钙拮抗剂治疗CHF药物的分类NYHA分级是按诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能的受损状况分为四级LVEF：左心射血分数Ⅰ级：患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。Ⅱ级：心脏病患者的体力活动轻度受限制。休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。Ⅲ级：患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。LCZ696的化学结构是血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦添加在脑啡肽酶抑制剂sacubitril上，形成了一种新药。LCZ696也是第一个颠覆了十几年来一成不变的心力衰竭治疗法则的新药。研究结果表明，对于门诊治疗、症状稳定，左室射血分数减低的心力衰竭患者（HFREF），LCZ696增加利钠肽的血浆浓度，减少了心力衰竭的发病率和死亡率，疗效超越单用ACEI或ARB，而且患者对这一新药的耐受性更好。LCZ696降低心力衰竭发病率和死亡率的作用在症状不太严重、属于低危的患者中效果更显著。因为患者在现有的治疗下症状已趋于平稳，医生可能会认为无需给这样的患者调整用药，但这样的患者服用LZC696获益更大。LCZ696优势LCZ696相对于标准药物依那普利（enalapril）降低心血管死亡风险。LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益：（1）心血管疾病死亡风险降低20%；（2）心脏衰竭住院率降低21%；（3）全因死亡风险降低16%；（4）总体而言，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低20%。预测，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。一些分析师预测，LCZ696销售峰值高达80亿美元。血管紧张素Renin血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT-R糜蛋白酶ACEAT1-RAT2-R§2RAAS抑制药（ACEI)AngⅠAngⅡ(-)ACE缓激肽ACEIAngⅡ↓缓激肽↑Degradation作用机制降低外周血管阻力，降低心脏后负荷减少醛固酮生成抑制心肌及血管重构改善血流动力学降低交感神经活性1、AngⅡ↓inhibitsvasoconstriction-Bp↓(-)sodiumandwaterretentioninhibitshypertrophyandremodeling2、Bradykininvasodilator→lowerBpsuppressplateletadhesionandaggregationinhibitshypertrophyandremodeling心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加血管紧张素II引起培养细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA和蛋白的合成。ACEI：全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。ACEI能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACEI使死亡的危险性下降24%。基于大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南包括中国2014心衰治疗指南认为：全部心衰患者，均需应用ACEI，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。ACEI：卡托普利、依那普利、苯那普利作用：1、减少血管紧张素II的生成，阻止缓激肽的降解2、抑制心肌及血管重构AT1-R阻断剂氯沙坦(losartan)缬沙坦(valsartan)1.作用与ACEI相似2.不引起咳嗽及血管神经性水肿醛固酮拮抗剂心衰时，血中浓度比正常高20倍以上。醛固酮：保钠排钾，刺激成纤维细胞增殖及胶原合成。醛固酮拮抗剂是继β受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。可与ACEI、β受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”（ACEI加β受体阻滞剂）转变为“金三角”（前两者加醛固酮拮抗剂）。促进Na＋和水的排泄→心脏前、后负荷↓§3利尿药轻度CHF单独应用利尿药效果良好中度CHF，可口服髓袢利尿药（高效利尿药）或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。严重CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。利尿药在CHF的治疗中起关键作用1.迅速缓解CHF的症状，在数小时或几天内消除肺水肿和外周水肿；2.是唯一能够最充分控制CHF体液潴留的药物；3.合理应用利尿药亦是成功治疗CHF的关键因素之一。美托洛尔卡维地洛大量研究证实，β1受体阻断药若无禁忌证，对CHF合用地高辛、ACEI、利尿药能明显改善症状，降低死亡率。CHF治疗常规用药§4.β受体阻断药药理作用与机制药理作用-阻断心脏1-R-上调-R，恢复受体的敏感性,恢复信号传导能力。-抑制RAAS-减轻心脏前后负荷,心肌血管重构机制拮抗交感活性抗心律失常与抗心肌缺血治疗CHF的理论基础心衰患者机体内的ß肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。但严重心衰时受体数目下调。试验表明：NE可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。目前ß阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均需应用ß阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用。伴糖尿病、慢性阻塞性肺病，以及老年患者均可应用，甚至既往有哮喘发作史患者，仍应尝试。新指南积极推荐应用β受体阻滞剂，要求达到目标剂量或最大耐受剂量。1、患者没有β受体阻滞剂的禁忌症2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8w达到所需要的用量3、务必与常规治疗CHF的药物如ACEI，利尿剂联用4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量β-R阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项1.速效类:毛花苷C(cedilanide)毒毛花苷K(strophanthinK)2.中效类:地高辛(digoxin)3.长效类:洋地黄毒苷(digitoxin)§5强心苷类cardiacglycosides强心苷类cardiacglycosidesOOOHCH3CH3HOC18H31O912ACBD173糖分子苷元不饱和内酯环甾核一、对心脏的作用1.正性肌力作用(positiveinotropicaction)特点：1）收缩敏捷,相对延长舒张期2）增加衰竭心脏输出量3）不增加或降低衰竭心肌耗氧量药理作用抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+细胞内Na+正性肌力作用（抑制钠钙交换-前向转运）Ca2+内流→细胞内Ca2+【正性肌力作用机制】Na-Ca交换Na-Ca交换在在心肌细胞内Na-Ca交换的主要机制是胞膜介导的钙离子排出，Na-Ca的交换是3个钠离子：1个钙离子的反向跨膜转运，细胞内外钠离子、钙离子浓度和膜电位决定了交换电流的方向和大小。Na-Ca交换电流（NCX）是一种非ATP依赖的双向转运蛋白。钠离子运入细胞伴随着钙离子运出细胞，即前向转运；钙离子运入细胞伴随着钠离子运出细胞，即逆向转运。NCX的转运方向由细胞膜两侧离子浓度梯度决定，胞外钠离子增多，钙离子减少可促使NCX的前向转运；反之促使NCX的逆向转运。2、减慢心率（负性频率作用)(negativechronotropicaction）心缩力加强反射性迷走神经兴奋心脏对迷走神经的敏感性增加对正常人影响小，对心率快及伴有房颤的效果好CHF的病因不同，病变部位各异，心肌电生理特点不尽一致，特别是强心苷剂量改变也会直接/间接影响其电生理特性。因此，强心苷此作用较复杂，机制也不同。3、对心肌电生理特性的影响(1)对窦房结，房室结(迷走N—K外流）窦房结自律性,房室传导,心房ERP(1)对窦房结，房室结(迷走N—K外流）窦房结自律性,房室传导,心房ERP(2)对浦肯耶纤维（抑制Na+-K+ATP酶--细胞内K+）浦肯耶纤维自律性，ERP3、对心肌电生理特性的影响迷走N↑，交感N↓。抑制RAAS活性（肾脏NKA肾素分泌）中毒时兴奋CTZ和交感中枢（二）对神经内分泌的影响CO↑→肾血流量增加。直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，使肾小管对Na+重吸收↓（三）利尿作用药物吸收率（％）蛋白结合（％）肝肠循环（％）肝脏代谢（％）肾排出（％）t1/2洋地黄毒苷90～100972730~70105~7d地高辛60～85306.85~1060~9033~36h毛花苷丙20～405少