从T2DM病例机制看理想的治疗方案选择

从发病机制看2型糖尿病治疗之旅医学故事主线理想与现实•目前血糖控制现状不理想，转换治疗方案延迟•2013CDS指南推荐更为积极的治疗路径T2DM的发病机制：•历届ADA&EASD大奖的发现•早相分泌缺失&PPG•以发病机制为基础制定适当的治疗策略糖尿病治疗是一场漫长的旅程：•起始——升级——强化•诺和锐®30具体起始方法及剂量调整如何选择胰岛素治疗方案？如何选择适当的治疗方法实现控糖达标？2013年最新IDF糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！onlineversionofIDFDiabetesAtlas:我国T2DM患者仅10%血糖控制达标，平均HbA1C达9.5%以上患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想1.中国2型糖尿病防治指南(2010年版),序言.2.GuangNing,etal.JAMA.2013;310(9):948-958.3.P.Valensietal.IntJClinPract,2008;62(11):1809-1819.4.纪立农,等.中国糖尿病.2011;19(10):746.5.HomePetal.DiabetesResClinPract.2011Dec;94(3):352-363.糖尿病患者被诊断者1接受治疗者2血糖控制者2100%39.3%25.8%10.24%A1C7%9.5%9.5%9.65%IMPROVETM3INTENSE4A1Chieve®5口服药控制差：中国口服药治疗的患者中60%血糖没有达标2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告，中华医学会糖尿病分会，2011.2.12胰岛素起始晚：中国近一半病程超过10年的患者仍未起始胰岛素JIetal.BMCPublicHealth2013;13:6020%25%50%75%100%1≥1-5≥5-10≥1072.6%73.6%61.8%47.6%27.3%26.2%38.0%52.6%GLP1+OADinsulin+OADOAD平均HbA1C水平8.1%7.7%7.8%8.1%HbA1C7%达标率30.3%35.4%30.3%26.3%病程（年）患者百分比（%）2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013版最新CDS指南:针对口服药治疗不达标和新诊断的高血糖应进行更积极的胰岛素治疗•中国2型糖尿病患病率高且患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想•中国血糖控制现状为口服药控制差，胰岛素起始晚•2013版最新CDS指南指出应更积极地进行胰岛素治疗，尽早实现控糖达标小结针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？2型糖尿病发病机制——来自往届ADA和EASD大奖的发现空腹血糖餐后血糖胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞不断衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相对功能(%)40035030025020015010050300250200150100500-15-10-5051015202530糖尿病前期(IFG，IGT)Ismail-BeigiF.ArchIranMed.2012;15(4):239–246.β细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定2型糖尿病的进展β细胞功能减退是2型糖尿病发生发展的主要原因探寻β细胞功能不断衰竭的机制：β-细胞功能受损与β-细胞量减少MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119高血糖FFA水平升高氧化应激内质网应激单位β细胞的分泌需求增加β-细胞功能受损β-细胞量减少DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-795.2008年ADABanting奖RalphA.Defronzo：β细胞衰退的进程比想象的更早403020100Obese2-hPG(mg/dl)LeanNGTIGTT2DM△INS/△GLU÷IR（120分钟）在IGT阶段，几乎丧失80%的β细胞功能2型糖尿病患者β细胞功能进行性下降不可避免Bagust,A.etal.QJM200396:281-288.605040302010-10-505100-15缓慢下降期：1.7%/year快速下降期:18.2%/yearAdjustedtimefromdiagnosis(years)BeatcellFunction(HOMA%B)PhaseAPhaseBDietfailureinyears2-4Dietfailureinyears5-7Dietfailureinyears8-10NoDietfailurein10yearsEarlydiseasedecaymodelLatediseasedecaymodelX患者细胞功能随病程延长慢性进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势β细胞数量和胰岛素分泌正相关β细胞数量减少是分泌功能下降的基础KjemsLL,etal.Diabetes.2001;50(9)2001-2012.脉冲量(pmol/kg/min)β细胞量(g)胰岛素分泌(pmol/kg/minr=0.98P0.01502000.20.40.60.1.00Ar=0.98P0.0130015000.20.40.60.1.00Bβ细胞量(g)在肥胖NGT、IFG、T2DM人群中FPG水平及β细胞量p0.001p0.01NGTIFGT2DMβ细胞减少：在IFG阶段，几乎丧失一半的β细胞量BulterAE,etal.Diabetes52:102–110,2003..**FPG[mg/dl]20015010050.**3210β-cellvolume[%]NGTIFGT2DMp0.01p0.001复制/增殖减少？凋亡增多？β细胞数量为何减少2013Minkowski奖MiriamCnop：T2DM患者中没有明显的β细胞的复制和增生脂褐质阳性β细胞比例在DM患者和正常人之间没有区别，与胰岛素瘤患者差别较大，说明在DM患者中没有明显的β细胞的复制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.100%80%60%40%20%0%020406080Lipofuscin:脂褐质对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤Age(years)(Cnop,Abdulkarim,logo-Esteve,Masini,Marchetti,Clark,unpublisheddata)Lipofuscin-positivecells(%)β细胞减少是由于凋亡而不是增殖减少RhodesCJ.Science.200521;307(5708):380-384.Normalβ-CellMassNon-diabeticobesityType-2diabetesNon-diabeticobesityType-2diabetesβ-CellReplicationNormalSβ-cellReplication(arbitraryunits)β-cellMass(arbitraryunits)β-CellApoptosis(arbitraryunits)β-cellSize(arbitraryunits)β-cellSizeNon-diabeticobesityNormalType-2diabetesβ-CellApoptosisType-2diabetesNon-diabeticobesityNormalAge(years)0480240120481020304050607080探寻β细胞功能不断衰竭的机制：核心机制：内质网应激和氧化应激MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119高血糖FFA水平升高氧化应激内质网应激单位β细胞的分泌需求增加β-细胞功能受损β-细胞量减少AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816机制一：氧化应激（2004CastelliPedroli奖）氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损心血管事件胰岛素抵抗代谢综合征细胞胰岛素分泌减少糖耐量减低2型糖尿病MichaelBrownlee机制一：氧化应激（2004Banting奖）线粒体氧化损伤是β细胞功能不断衰竭，早相分泌受损的关键•高糖诱导线粒体的ROS产生，从而通过抑制GAPDH活性而抑制早相胰岛素分泌•线粒体超负荷工作是糖尿病早期阶段早相胰岛素分泌受损的一个潜在机制SakaiK,etal.BiochemBiophysResCommun.20033;300(1):216-222.应用RNA测序对饱和FFA（棕榈酸）处理的人胰岛转录组进行分析饱和FFA影响人胰岛β细胞基因的表达CnopM,etal.unpublisheddata.红色：表达上调的基因绿色：表达下调的基因棕榈酸盐调节转录机制二：内质网应激（2013Minkowski奖）MiriamCnop：内质网应激是脂毒性引发β细胞凋亡的关键饱和FFA上调多个内质网应激相关蛋白的基因表达T2DM患者β细胞内质网应激显著升高•T2DM内质网明显扩张MarchettiP,etal.Diabetologia.2007,50(12):2486-2494.HartmanMG,etal.MolCellBiol.2004,24(13):5721-5732.N:细胞核M:线粒体IG:胰岛素颗粒ER:内质网内质网密度•内质网应激主要信号传导通路PERK中的关键蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表达Type2Control线粒体棕榈酸盐内质网膜IRE1：ER转膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R样内质网激酶eIF2α：真核翻译起始因子2αATF3：激活转录因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上调p53的凋亡调节因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前体蛋白CytocheomeC：细胞色素C饱和FFA诱发内质网应激导致β细胞凋亡可能的分子机制CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.β细胞量减少与β细胞功能受损的恶性循环MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119高血糖FFA水平升高氧化应激内质网应激单位β细胞的分泌需求增加β-细胞功能受损β-细胞量减少早相分泌缺失是β细胞功能异常的主要表现MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119胰岛素浓度（pmol/L）血浆葡萄糖浓度（mmol/L）C-第1阶段T2DM-第1阶段C-第2阶段T2DM-第2阶段8006004002000510152025302型糖尿病的发病机制•β细胞数量及功能异常–β细胞凋亡增加导致细胞数减少–胰岛素分泌减少–胰岛素脉冲样分泌受损–刺激后呈迟缓反应，峰值降低–以早时相分泌缺失为主要表现•胰岛素抵抗2型糖尿病发生发展2012ADAEASD血糖管理立场声明：患者的血糖控制及降糖策略需要个体化PublishedonlinebeforeprintApril19,2012,doi:10.2337/dc12-0413DiabetesCareApril19,2012个体化治疗应考虑患者的种族差异，如：拉美人群胰岛素抵抗显著，而亚洲患者更多表现为β细胞功能障碍SEN,胰岛素敏感性指数∆I30/∆G30,早相胰岛素分泌指数HOMA-β,稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重安雅莉,李光伟,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4SEN∆I30/∆G30HOMA-β与正常对照组相比的百分比6.96.9~8.38.3~9.7≥9.7mmol/L空腹血糖分组中国人群β细胞功能异常以早相分泌缺