以抗氧化剂α-硫辛酸治疗征候性糖尿病多发神经病变meta分析

以抗氧化剂α-硫辛酸治疗征候性糖尿病多发神经病变：meta分析D.Ziegler,H.Nowak*,P.Kempler†,P.Vargha‡andP.A.Low§GermanDiabetesResearchInstitute,LeibrizInstituteattheHeinrichHeineUniversity,Düsseldorfand*DepartmentofBiostatistics,VIATRISGmbH,Frankfurt,Germany,†1stDepartmentofMedicineand‡BiometricUnit,SemmelweisUniversity,Budapest,Hungary,and§DepartmentofNeurology,MayoClinic,Rochester,MN,USAAccepted23June2003摘要目的：检验600mg的α-硫辛酸连续3周静脉注射给药对于患有征候性多发性神经病变的糖尿病患者的药效和安全性。方法：我们从德国法兰克福VIATRIS有限公司数据库中检索到了遵从下述先决条件的α-硫辛酸临床试验：随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，每天（除周末以外）静脉输注600mg的α-硫辛酸，连续3周，具有多发性神经病变阳性感觉症状的糖尿病患者以每日症状体征总积分（TSS）进行评分。四个试验（ALADINI，ALADIANIII，SYDNEY，NATHANII）中，包括n=1258名患者（α-硫辛酸n=716；安慰剂n=542）满足了上述合格标准，并基于意向性治疗原则将其纳入meta分析。首要分析包括，在静脉注射治疗全程中对α-硫辛酸治疗组和安慰剂治疗组之间的症状体征总积分差异进行比较。次要分析包括，症状体征总积分，应答率（症状体征总积分中≥50%的改善），独立症状体征总积分项目，神经损伤积分（NIS），下肢神经损伤积分（NIS-LL），独立下肢神经损伤积分项目，和副反应率的每日改变。结果：在三周之后，α-硫辛酸治疗组对于安慰剂对照组在症状体征总积分方面的相对差为24.1%（13.5，33.4）（几何平均95%置信区间），而在下肢神经损伤积分方面的相对差为16.0%（5.7，25.2）。以α-硫辛酸治疗的患者的应答率为52.7%，而使用安慰剂的患者应答率为36.9%（P0.05）。在经过八天治疗之后，相对于安慰剂对照组，α-硫辛酸治疗组中首先呈现出了症状体征总积分数量上的每日持续增长改善。三周过后，在症状体征总积分的独立项目中，相对于安慰剂对照组，α-硫辛酸治疗组的疼痛，灼烧感，和麻木方面发生下降，而在下肢神经损伤项目中，相对于安慰剂对照组，针刺和触压感以及踝关节反射发生改善。在各组中，副反应率没有差异。结论：本次meta分析的结果证明：连续3周进行α-硫辛酸（600mg/天静脉注射）治疗具有安全性，并且对于患有征候性多发神经病变的糖尿病患者而言，可以显著地改善阳性神经症状和神经缺陷，且这种改善程度具有临床意义。Diabet.Med.21,114–121(2004)关键词：糖尿病多发神经病变，症状体征总积分，神经损伤积分，α-硫辛酸，meta分析缩略语：ALADIN，ALADIN；SYDNEY，SYDNEY；NATHAN，NATHAN；TSS，症状体征总积分；NIS，神经损伤积分；NIS-LL，下肢神经损伤积分；QUOROM，meta分析质量报告；ITT，意向性治疗；NNT，需治疗人数；CBV，毛细血管血细胞流速；TESS，治疗体征和症状；NO，一氧化氮引言由于糖尿病性神经病变的发病率高，死亡率上升，严重影响了生活质量，因此对人类健康构成了严重威胁[1-6]。尽管使血糖值接近正常是目前被广泛接受的预防和治疗糖尿病并发症的首要途径，但是对于很多患者而言仍旧是难以实现的。此外，与那些以改善1型糖尿病患者的血糖控制为目的的试验不同，针对2型糖尿病患者实施的试验并没有足够的证据能够证明，他们对糖尿病多发神经病变具有良好的效果[7]。在过去的二十年间，根据糖尿病性神经病变的实验致病概念诞生出了一些医疗方法，这些医疗方法被用于对抗高血糖症的临床试验[8]。相对于那些以缓解疼痛症状的为目的的药物而言，这些化合物被设计出来用于改善或减缓神经病变过程及相应的症状进程。大量证据显示，由于氧自由基增加和/或抗氧化防御缺陷导致的氧化应激在糖尿病性神经病变的假设致病机制中起到了主导的作用[9,10]。因此，诸如α-硫辛酸（thiocticacid）等抗氧化剂在实验中显示出了改善糖尿病性神经病变的作用[11，12]。α-硫辛酸于1959年被引进入德国用于治疗急性中毒，如进食鹅毒膏伴随的肝功能衰竭，而其后不久，α-硫辛酸被规定用于神经病变的主诉[13]。最近，一些并未全部发表的随机安慰剂对照临床试验对α-硫辛酸用于治疗糖尿病性多发精神病变患者的药效和安全性进行了评价，这些研究重点关注了为期三周的静脉注射治疗[14-17]。由于单独研究的结果差异很大，很难得到令人信服的解释，因此我们承担了一项综合分析，选择了符合特定合格标准的试验用于meta分析，以对α-硫辛酸用于治疗征候性多发神经病变的糖尿病患者进行更为准确的评价。方法我们从德国法兰克福VIATRIS有限公司数据库中检索到了遵从下述先决条件的α-硫辛酸临床试验：(i)随机，双盲试验，(ii)安慰剂对照，平行组试验，(iii)α-硫辛酸每日静脉输注600mg，(iv)静脉注射持续3周，周六周日不进行治疗，(v)每日以症状体征总积分（TSS）进行评估，周六周日除外，以及(vi)糖尿病患者患有征候性多发神经病变。只有上述六点都符合要求的试验才被纳入meta分析。根据meta分析质量报告量表流程图[18]，四个可能相关的实验被确定出并用于检索筛选，检索更多的可能适合纳入meta分析的细节信息，最终根据结果，这四个试验和有用的信息被纳入meta分析。没有试验被排除。α-硫辛酸用于治疗糖尿病性神经病变研究I（ALADINI）[14]和ALADINIII[15]的研究是涉及多个研究中心的试验，包括了德国来自38家糖尿病中心和71家全科医院的门诊患者。SYDNEY（SYDNEY）研究[16]是单一研究中心试验，包括了位于俄罗斯莫斯科的一家医院的住院患者。NATHANII研究[17]是涉及多个研究中心的试验，包括了来自美国，加拿大和欧洲的33家糖尿病中心的门诊患者。NATHANII的结果尚未被公布。基于意向性治疗（ITT），我们实施的对比分析包含了1258名患者。α-硫辛酸或安慰剂治疗组在各个试验中治疗的人数和总计如下：ALADINI，n=77/81；ALADINⅢ，n=338/165；SYDNEY，n=60/60；NATHANII，n=241/236；总计，n=716/542。分配在每个试验中，每个患者都依据其登记顺序按照中央电脑的随机列表进行随机分配。盲化连续的三周时间中，在两个五天的时间段（周一到周五）以及一个四天的时间段（周一到周四）静脉输注含有600mg的α-硫辛酸（硫辛酸®T;VIATRIS有限公司,美茵河畔法兰克福,德国）的氨基丁三醇盐溶液或含有安慰剂的250毫升0.9%等渗盐溶液，每天一次，持续30分钟。使用含有10毫升（250mg）和4毫升（100mg）α-硫辛酸或安慰剂的安瓿瓶。每个患者使用六个安瓿瓶（四个安瓿瓶各装有10毫升，两个安瓿瓶各装有4毫升）。因为含有α-硫辛酸的溶液呈现黄色，因此将核黄素（0.00375mg/毫升）加入到安慰剂中以获得相似外观的样品。所有的研究人员和受试者对于研究中的药物随机分配并不知情。结果评量症状体征总积分（TSS）在开始（第一天）和每次注射之前的查访（2-5天，8-12天和15-19天），由医师或经过训练的护士按照之前所述方法[14]了解他们的足部神经病变症状（疼痛，灼烧感，异样感觉，以及麻木）的强度并以此进行评分。在症状体征总积分中，数据范围从0（没有症状）到14.64[所有症状都严重且（大部分）持续出现]，在接受α-硫辛酸和安慰剂的两组之间，从开始到第19天或从开始到可获得的最后一个数据的之间的差异被用作首要的结果评量。神经损伤积分（NIS）遵照Dyck等的方法[19]，在ALADINIII，SYDNEY，和NATHANII中，开始和第19天的神经损伤积分已被完成。在试验前，医师已经由具有经验的神经科医师进行培训，由他们完成这一工作。简而言之，一组肌肉作为标准被用于评估虚弱和肌肉拉伸反射（二头肌，三头肌，肱桡肌，膝部，踝部），而食指和拇趾上的触压感，震动（128赫兹音叉），关节位置，和针刺感被分级为正常(0)，减弱(1)，或缺乏(2)。为评价下肢神经损伤积分（NIS-LL），只有下肢神经异常才被记录[20]。在ALADINⅠ中，只能获得神经病变积分（NDS）[21]，因此神经损伤积分和下肢神经损伤积分不能被计算。实验方法和不良反应采用Diamat分析系统（BioRad，慕尼黑，德国）的高效液相色谱技术检测基线和第19天的糖化血红蛋白（HbA1c）。正常范围是总血红蛋白6.3%。治疗的副作用以身体系统为基础，依据世界卫生组织首选术语进行分类。统计分析患者的临床特点和起始神经病学参数以平均值±标准差表示。首要分析包括，于静脉注射治疗全程中，对α-硫辛酸治疗组和安慰剂治疗组之间的症状体征总积分的相对差异进行比较。次要分析包括症状体征总积分，应答率（症状体征总积分中≥50%的改善），独立症状体征总积分项目，神经损伤积分（NIS），下肢神经损伤积分（NIS-LL），独立下肢神经损伤积分项目，和副反应率的每日改变。通过计算最终值和起始值的比值R分析上述的药效结果。这些比值被认为符合对数正态分布。（“0”的处理通过将“0”替换为“1/15”，即症状体征总积分最大值的倒数来换算。）对各个研究实施分别的和数据汇总的描述性统计。数据汇总是通过设定研究为随机且治疗为固定因素的双向方差分析来进行的。每项研究治疗差异的点估计值（即，再转化变量中的治疗效果比值）和双侧95%置信区间（CIs）来自每项单独试验的t检验，而汇总数据的相应结果来自方差分析。被表示出的“相对差异由药效比值(RP–RT)/RP×100（RP，RT分别为安慰剂和α-硫辛酸组的比值）进行评估，如果0（并被限定于100%之内，因为治疗效果不超过100%）则显示出α-硫辛酸的优越性，如果0则表明α-硫辛酸的作用低劣。此外，症状体征总积分的应答率按如下方式计算：应答者，“是”（1-最终数值/起始值≥0.5），即在症状体征总积分中较起始值降低了多于50%，“否”（1-最终数值/起始值0.5）。每项研究各自的描述频率以及汇总数据的描述频率被给出。每项研究各自的以及汇总数据中让步比和置信区间的点估计被计算出来。将研究和治疗作为协变量的逻辑回归被应用于应答标准。下肢神经损伤积分的独立项目按照类似的方法进行分析。所有这些分析都是以意向性治疗人群为基础。副反应按照世界卫生组织不良反应术语集进行规范。总的副作用发生率以及最常见副作用的发生率被显示出来。结果服用α-硫辛酸和安慰剂的混合组的临床特点和基线结果评量见于表1。所列出的组间变量近似。糖化血红蛋白平均水平在α-硫辛酸治疗汇总组中，从起始的8.8±1.9%降低到三周以后的8.5±1.7%，而在安慰剂对照汇总组中，类似地从8.9±1.9%下降到8.6±1.7%。三周以后，在独立试验和汇总数据方面，α-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的症状体征总积分的相对差异见于图1。正数表示α-硫辛酸有益而负数表示安慰剂更优。在三周之后，对于汇总数据，在α-硫辛酸治疗组中，症状体征总积分的相对差异为24.1%（13.5，33.4）。独立试验分析结果表明，SYDNEY，NATHANII，和ALADINI研究中，相对于安慰剂对照组，α-硫辛酸治疗组的症状体征总积分发生了改善，然而在ALADINIII研究中，评价数值在零左右。因为在征候性糖尿病性神经病变研究中已经清楚地体现出了α-硫辛酸的最佳结果趋势，因此对除SYDNEY研究外的其他数据进行