传染病第2章第1节病毒性肝炎

病毒性肝炎Viralhepatitis重庆医科大学附属成都第二临床医学院李宇副主任医师e-mail:[e-mail]主线课时一：病原学（A-E）课时一：流行病学（A-E）课时二：发病机制、病理（重点:乙肝）课时二：病理生理、临床表现（重点:乙肝）课时三：实验室检查课时三：诊断课时四：治疗、预防、预后病毒性肝炎（viralhepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸。甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪－口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。病原学病原学：甲型肝炎病毒（HAV）人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直径27～32nm，无包膜，球形单股RNA，7.5kb肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出电镜下可见空心和实心两种颗粒存在实心颗粒：成熟的病毒颗粒空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸HAV图HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称病原学：甲型肝炎病毒（HAV）HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统，即HAV抗HAVIgM型抗HAV仅存在于起病后3～6个月之内，是近期感染的标志。IgG型抗HAV可保存多年，是既往感染的标志。病原学：甲型肝炎病毒（HAV）HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构ORF(openreadingframe)病原学：乙型肝炎病毒（HBV）嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科该病毒科的其他成员有：土拔鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒、鸭乙型肝炎病毒易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强病原学：乙型肝炎病毒（HBV）小球形颗粒：直径15～25nm管形颗粒：直径22nm、长50～230nm大球形颗粒：直径42nm大球形颗粒（Dane颗粒）管形颗粒小球形颗粒图HBV三种颗粒，电镜，负染×120000病原学：乙型肝炎病毒（HBV）包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg，是病毒复制的主体。病原学：乙型肝炎病毒（HBV）HBV基因组又称HBVDNA环状部分双股DNA：全长3182bp长的负链（L）：分S、C、P、X区短的正链（S）图HBV基因组结构S区：前S1、前S2、S基因编码前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAgmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶，HBVDNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性DNA阳性ALT异常变异HBV在肝细胞中的复制周期图急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化总-抗HBc抗HBc-IgM病原学：丙型肝炎病毒（HCV）1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。HCVVLPs：55nm直径的球形颗粒。包膜和表面突起核心部分：33nm直径，核壳蛋白包被，内含单股正链RNA基因组病原学：丙型肝炎病毒（HCV）编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区非结构（NS）区分为NS2、NS3、NS4、NS5等区NS4和NS5都可分出A、B两区。非编码区5′端非编码区（5’NCR）3′端非编码区（3’NCR）图HCV基因组结构图病原学：丁型肝炎病毒（HDV）HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）δ病毒属（Deltavirus）的成员。图HDV示意图及电镜图病原学：丁型肝炎病毒（HDV）HDV：球形，直径35～37nm核心：病毒基因组（单股环状闭合负链RNA）和抗原所组成的核糖核蛋白体包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人类为HBsAg）病原学：丁型肝炎病毒（HDV）HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。病原学戊型肝炎病毒（HEV）HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径27～34nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体病原学戊型肝炎病毒（HEV）单股正链RNA：全长7.5kb结构区非结构区有3个部分重叠的ORFORF-1→编码非结构蛋白ORF-2→编码核壳蛋白ORF-3→编码部分核壳蛋白图HEV三个部分重叠的开放读码框HAVHBVHCVHDVHEV归属嗜肝RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黄病毒科卫星病毒科杯状病毒结构无包膜球形核衣壳（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane颗粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依赖HBsAg复制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因组(Kb)RNA（7.5）单股线状正链DNA（3.2）双股环状有缺口负链上四个ORF10个亚型RNA（9.4）单股线状正链UTR-编码区(S/NS)-UTR6个基因型，准种RNA（1.7）单股环状负链RNA（7.5）（同HAV）编码区三个ORF抗原/抗体13111五种肝炎病毒流行病学流行病学甲型肝炎传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周，传染性最强传播途径粪－口途径是主要传播途径流行病学甲型肝炎易感人群：普遍易感流行特征与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关水源、食物被污染可呈爆发流行秋冬季发病率较高流行病学乙型肝炎传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程流行病学乙型肝炎传播途径（医源性和非医源性经血液传播是基本途径）血液传播：为最主要的传播途径。母婴传播：可发生在宫内传播，产程中传播和产后密切接触传播。密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。流行病学乙型肝炎易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群新生儿医务人员职业献血员流行病学乙型肝炎流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。流行病学乙型肝炎全世界约有3.5亿人患有慢性感染，估计每年有60万人死于急性或慢性感染。在儿童时期获得的慢性感染的成年人中，25%会因慢性感染死于肝硬化或肝癌。HBV的传染性比HIV强50-100倍乙型肝炎可通过接种安全有效的疫苗来加以预防流行病学丙型肝炎传染源主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。传播途径输血和注射途径传播密切生活接触传播性接触传播母婴传播易感人群凡未感染过HCV者均易感高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等流行特征呈全球分布，无明显地理界限南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低我国为高发区流行病学丁型肝炎传染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV及HBV携带者传播途径：类似乙型肝炎血液传播日常生活接触传播性接触传播母婴垂直传播易感人群同时感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是已受HBV感染的人群。流行特征全球性分布（意大利南部，40-50%）呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主流行病学戊型肝炎传染源患者及隐性感染者动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主传播途径粪口传播：是主要的传播途径易感人群未受过HEV感染者普遍易感青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低流行病学特征主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家，发达国家也有散发病例有明显的季节性，多散发于雨季后男性发病率高于女性甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人隐性感染者急性病人慢性病人慢性病毒携带者（同乙型）(同乙型)(同甲型)传播途径粪-口体液（水平）：输血/血制品注射器/针制品/手术皮肤黏膜损伤性接触母婴（垂直）！（同乙型）（尤输血/血制品）(同乙型)(同甲型)易感性与免疫力终身免疫较持久（产生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴发秋冬(散发)全球不均衡散发/家庭集聚不明显全球不均衡散发/输血流行不明显全球不均衡散发不明显全球不均衡可暴发、水源性秋冬(散发)全球不均衡发病机制发病机制甲型肝炎HAV→口→胃肠道→血流→肝脏复制→经胆汁排入肠道→经粪便排出直接破坏免疫介导肝损（细胞免疫）CD8+T细胞免疫复合物（体液免疫）参与发病发病机制乙型肝炎HBV→经皮肤黏膜→血流→肝脏（及其他器官）复制→血流→免疫系统（T/B淋巴细胞）→细胞/体液免疫→病毒清除CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-Ⅰ→肝细胞溶解（T细胞毒反应）CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-Ⅱ→B细胞释放抗-HBs→清除病毒（迟发型超敏反应）不同的免疫应答可能是免疫遗传学差异有关。图慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化HBeAgHBV-DNAHBsAg发病机制丙型肝炎急性HCV感染：可能是HCV直接损害作用慢性HCV感染（HCV的易变性帮助逃避免疫反应）病毒的细胞毒作用免疫介导肝内以CD8+浸润为主HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平发病机制丁型肝炎CD8+T细胞攻击HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实。发病机制戊型肝炎HEV→经口→胃肠道→血流(病毒血症)→肝脏复制→排入血液和胆汁→经粪便排出细胞免疫反应细胞毒性T淋巴细胞（CTL）NK细胞病理解剖病理解剖急性肝炎全小叶性病变肝细胞肿胀、水样变性及气球样变嗜酸性变、凋亡小体形成散在的点、灶状坏死窦Kupffer细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多汇管区呈轻至中度炎症反应图1汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、kupffer细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。急性肝炎病理解剖慢性肝炎炎症坏死点、灶状坏死，融合坏死碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度桥接坏死（BN）：分3类汇管区-汇管区（P-P）BN汇管区-小叶中央区（P-C）BN中央-中央（C-C）BN纤维化分为1～4期（S1～4）汇管区静脉分支慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）胆管肝纤维化图无肝硬化时的纤维间隔假小叶图汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）慢性肝炎病变的分级、分期炎症活动度纤维化程度（S）G汇管区及周围小叶内S纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数点，灶状坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化2轻度PN变性，点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN变性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为1～4级（Grade，G）和1～4期（Stage，S）病理解剖重型肝炎急性重型肝炎一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。小胆