中西医结合治疗肺间质纤维化.

中西医结合治疗间质性肺疾病中国中医研究院西苑医院王书臣2005年4月概述间质性肺疾病（ILD）代表了一大组由不同原因引起的，侵犯肺泡、肺泡壁、肺泡道、细支气管和微小血管的弥漫性疾病，可发展为弥漫性肺间质纤维化，最终可导致呼吸衰竭。由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔实质，故现在有学者认为ILD称之为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）更为合适。概述间质性肺疾病大约包括200种不同的疾病，其中病因明确者约占1/3，但对临床诊断和治疗影响最大的是原因未明者，以特发性肺间质纤维化（IPF）为最常见，又称为孤立性隐源性致纤维化性肺泡炎（CFA），其次为结缔组织病，如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Wegeners氏肉芽肿等。近年来，对间质性肺病的研究以特发性肺间质纤维化的认识进展最多，现简要介绍如下。IPF概念的演变随着对疾病的不断认识，IPF的概念在过去的几十年经历了从IPF到特发性间质性肺炎（IIP）的变迁。1944年Hamman和Rich描述了4例死于原因不明的弥漫性肺间质纤维化的患者，其病情进展迅速，可于1～2月死亡，称为Hamman－Rich综合征，这是对该病最早的描述。IPF不同时期的分类Liebow和Carrington（1968）Katzenstein和Myers（1998）ATS/ERS（2000年）寻常型间质性肺炎（UIP）寻常型间质性肺炎（UIP）特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎(IPF/UIP)脱屑型间质性肺炎（DIP）脱屑型间质性肺炎（DIP）/呼吸性细支气管炎性间质性肺病（RB－ILD）特发性脱屑型间质性肺炎/呼吸细支气管炎间质性肺疾病(IDIP/RBILD)闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP)急性间质性肺炎（AIP）急性间质性肺炎(AIP)淋巴样间质性肺炎(LIP)非特异性间质性肺炎（NSIP）巨噬细胞间质性肺炎(GIP)弥漫性实质性肺疾病(DPLD)的分类（ATS/ERS，2002）弥漫性肺实质病变（DPLD）原因确定的DPLD，如：药物，或与某种病变相关（如：结缔组织病）特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿性DPLD，如：结节病其它类型的DPLD，如：肺淋巴管肌瘤病、组织细胞增生症X特发性肺间质纤维化（IPF）IPF之外的IIP脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）（暂定）呼吸性细支气管炎性间质性肺病（RB-ILD）隐源性机化性肺炎（COP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）病理机制目前IPF和博莱霉素致肺纤维化动物模型研究表明，PF发病过程可概括为肺损伤和PF两个阶段。这两个过程同时存在、互相促进，不代表时间上的分隔和疾病本身的发展顺序。肺组织的炎性损伤各种损伤因素损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，启动炎症/免疫反应，继之肺泡巨噬细胞(AM)活化，单核细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润，释放各种细胞因子、前炎症介质等，如：肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1，6，8(IL-1,6,8)、转化生长因子β(TGF-β)等。这些细胞因子一方面使炎症细胞浸润，AM分化和成熟；另一方面促进细胞因子和炎症递质的进一步分泌和表达，形成复杂的细胞因子网络，引起肺泡炎和肺损伤。损伤后的修复及PF的形成TGF－β、TNF-α、血小板源性生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子－1（IGF－1）等是重要的致纤维化生长因子，能刺激平滑肌细胞、成纤维细胞增殖和胶原合成，促进胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸、蛋白聚糖等在细胞外基质中沉积，减少细胞外基质的降解，最终导致正常功能组织被取代和改建。DPLD的治疗对于间质性肺病在治疗上首先应尽可能找出并去除致病因素，抑制非特异性炎症（目前仍为糖皮质激素，详细用法参考IPF的治疗）；某些患者病变常可导致小气道阻塞，或合并气道痉挛，临床上可考虑用支气管扩张剂，如氨茶碱、β2受体激动剂、肾上腺能受体激动剂；DPLD的治疗患者晚期常常有低氧血症，若PaO260mmHg（8KPa），SaO290％应给予吸氧，以减轻症状，而且长期氧疗可减慢肺动脉高压、肺源性心脏病的发展；肺间质纤维化终末期常易合并肺部感染、肺源性心脏病、COPD等，最终发展为呼吸衰竭，此时的治疗参照慢性呼吸衰竭的治疗原则。IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS)有外科肺活检资料者：肺组织病理学表现为寻常型间质性肺炎（UIP）特点。除外其它已知病因所致的间质性肺疾病，如药物、环境因素、风湿性疾病等所致的肺纤维化。肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍。胸片和HRCT可见典型的异常影像。IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS)临床诊断(无外科肺活检资料者)：缺乏肺活检资料原则上不能确诊，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件，可临床诊断。IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS)主要诊断标准：除外某些已知原因的间质性肺病(ILD)，如某些药物的毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等。异常的肺功能改变：限制性通气功能障碍（VC下降，常伴FEV1/FVC比例正常或升高）和/或气体交换障碍。胸部HRCT表现为双肺网状改变,晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影。经支气管镜肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗（BAL）无其他疾病的证据。IPF的诊断标准(2000年ATS/ERS)次要诊断标准：年龄大于50岁。隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难。疾病持续时间≥3个月。双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音（干性或Velcro音）。IPF的治疗IPF的主要临床表现为活动后气短、干咳、面色紫暗、口唇紫绀、杵状指等，晚期常导致呼吸衰竭。其发病率约3～6/10万人，近年来呈上升的趋势，它对人体健康危害严重，致死率高，呼吸困难出现后中期存活介于4～6年（5年存活率为30％～50％）。目前现代医学治疗IPF的方法1糖皮质激素对于诊断明确且无治疗禁忌的初治患者，原则上首选糖皮质激素治疗。推荐治疗方案为：每天口服强的松或强的松龙1.0mg/kg（约为40～80mg），持续2～4个月，通常为3个月，当出现临床客观改善（肺功能、HRCT），可逐渐减量，直至15～20mg/天或隔日口服，持续治疗6个月，对有明显治疗效果者，可维持治疗1～2年。治疗过程中若出现病情复发或恶化应当适当调整剂量或加用细胞毒药物。目前现代医学治疗IPF的方法2免疫抑制剂对于对糖皮质激素治疗无反应、激素严重副作用或易感高危因素者，推荐使用以下联合方案：（1）糖皮质激素每天0.5mg/kg(理想体重，以下同)口服4周；然后每天0.25mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。（2）硫唑嘌呤2～3mg/kg/d或最大量150mg/d，或每天25～50mg口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg/d。或以环磷酰胺代替硫唑嘌呤，按每天2mg/kg给药，直至最大量150mg/d，或开始剂量为25～50mg/d，之后每7～14天增加25mg，直至最大量。目前现代医学治疗IPF的方法2免疫抑制剂上述治疗至少持续6个月，根据临床症状、肺功能和HRCT判定疗效，同时也要密切监测因治疗而产生的副作用，全面评估，对维持或终止治疗做出抉择。目前现代医学治疗IPF的方法3影响胶原合成或抗纤维化的药物由于糖皮质激素和、免疫抑制剂的治疗效果令人失望，抗纤维化的药物有的试用于临床，效果不理想或因毒性太大而限制其临床应用。如：D-青霉胺，而有些已初步显示出疗效，如：干扰素-γ1b（IFN-γ1b），但有待于进一步的临床研究，具体介绍如下：目前现代医学治疗IPF的方法3影响胶原合成或抗纤维化的药物秋水仙碱：实验证实秋水仙碱有抑制胶原合成的作用，但临床试验还未发现它对肺功能的改善。也有报道其效果于激素相似但毒性较低，临床上对于糖皮质激素治疗失败的患者，可以选用，常用剂量为：0.6-1mg/d或0.6mg/次每日两次。IFN-γ1b：可用于糖皮质激素或其它免疫抑制剂治疗无效的患者，可改善肺功能，但其远期存活率还有待于进一步观察，目前临床治疗治疗还较少。目前现代医学治疗IPF的方法3影响胶原合成或抗纤维化的药物抗氧化剂：N－乙酰半胱氨酸（NAC）可作为谷胱甘肽（GSH）的前体，发挥抗氧化作用。临床上每天口服1800mg可作为糖皮质激素和免疫抑制剂基础上的维持治疗的辅助药物，其疗效尚待进一步观察。D-青霉胺：有报道D-青霉胺对IPF和结缔组织相关性肺纤维化患者有效，但本药副作用较大，目前尚未证实其在IPF治疗中的价值。将来可能有效的新治疗方法环孢菌素A：为免疫抑制剂，副作用较大。苯丁酸氮芥：已作为环磷酰胺的替代品用于IPF的治疗，有胃肠和骨髓毒性，可能导致肿瘤。吡非尼酮：抗纤维化药物，有研究表明该药对一些患者有效且毒性较低，但仍需要进一步大规模前瞻性双盲试验来评价其有效性。将来可能有效的新治疗方法细胞因子/生长因子拮抗剂：炎症介质在肺间质纤维化发病机制中起着重要的作用，细胞因子/生长因子拮抗剂、黏附分子拮抗剂和蛋白酶的生物学效应均在动物实验中得到启示，对发病机理中涉及的炎症识别、炎症放大、炎症修复和重建过程中所显示的干预性生物效应，为新疗法的探索提供借鉴。将来可能有效的新治疗方法干扰素－β（IFN－β）：实验证实IFN－β能抑制放射性肺纤维化小鼠，目前正在进行一项观察IFN－β治疗IPF效果的前瞻性临床试验。角化细胞生长因子（KGF）：KGF代表了一大类能够刺激上皮细胞生长的生长因子，但对间质细胞和纤维母细胞并无直接作用，但实验亦提示KGF必须在损伤之前给药。将来可能有效的新治疗方法松驰素：它能抑制由TGF－β诱导的人肺纤维母细胞产生胶原和纤粘连蛋白，提高基质金属蛋白酶1的表达，并抑制组织中一种金属蛋白酶抑制物的产生。体内实验表明松驰素能够抑制博莱霉素导致肺纤维化和植入聚乙烯海绵相关的纤维化。将来可能有效的新治疗方法类花生酸类物质：前列腺素E2(PGE2)可以抑制纤维母细胞的增生和间质的产生；有研究表明，消炎痛、一种前列环素抑制物，能够减少博莱霉素所致的肺纤维化动物模型的纤维化；白三烯还能够促进胶原合成和纤维母细胞的趋化作用、增生和合成胶原，故抑制白三烯的作用应可成为一种有效的辅助治疗。将来可能有效的新治疗方法苏拉明：是萘基脲类的磺化产物，体外实验发现苏拉明具有一系列生长因子的特殊作用，包括TGF-β、IGF-1、PDGF、表皮生长因子（EGF）和FGF。因此苏拉明通过作用于一些效应分子来为我们提供了治疗IPF的新进展。红霉素：具有抗炎和免疫调节功能，对肺纤维化治疗作用是通过抑制嗜中性粒细胞（PMN）功能来实现的。将来可能有效的新治疗方法血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：有研究表明血管紧张素Ⅱ能刺激纤维母细胞产生间质，有报告称血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能够抑制辐射和博莱霉素造成的肺纤维化；有研究表明血管紧张素转换酶抑制剂－卡托普利能够在大鼠体内降低辐射诱导的纤维母细胞增生和肺间质纤维化。其它可能有效的药物内皮素受体拮抗剂人类可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白白介素－10抗凝剂反应停其它抗氧化剂中医对本病的认识中医文献中关于间质性肺病缺乏专篇记载，有关其临床症状的描述散见于“咳嗽”、“短气”、“喘证”、“肺胀”、“肺痿”和“肺痹”等文献中。认为该病病机特点是正虚为主，瘀血、痰、热，贯穿疾病始终。正虚是由肺气虚渐至肾气虚，符合本病“进行性呼吸困难”的特点，外邪侵袭是疾病恶化的原因。总之，根本的特点：本虚标实，即肺、肾、脾虚、或气阴两虚，或气阳不足；实为痰、瘀、热内结。中医治疗肺纤维化其病机系本虚标实、虚实夹杂。本虚多为肺脾肾、气血、阴阳虚损，标实多为瘀血、痰湿和热毒，治宜补虚泻实、标本兼顾，尤其是益气养血、活血化瘀之法更是备受各家推崇。按其进程将肺间质纤维化分六型：中医治疗肺纤维化（一）1风热犯肺型可见咳嗽频烈，身热恶风，气促，痰粘不爽，咳时汗出，口干渴，舌尖红，苔薄白或薄黄少津，脉浮