临床笔记--抗心律失常药物胺碘酮的药理作用及其在房性心律失常中的应用

胺碘酮（amiodarone）的药理作用及其在房性心律失常中的应用1胺碘酮的药理与电生理作用机制1.1胺碘酮的药理作用胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂。兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。包括：①轻度阻断钠通道（Ⅰ类作用），与静息态和失活态钠通道亲和力较大，与激活态钠通道亲和力小，使其从失活态恢复显著延长，通道开放概率减少，表现电压和使用依赖阻滞（在较小负向钳制电压、较快除极频率时组织作用加强），但没有Ⅰ类抗心律失常药物的促心律失常作用。②阻断钾通道（Ⅲ类作用）。胺碘酮可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs，IKr），特别是开放状态的IKs。此外，胺碘酮还可阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IKI）。③阻滞L型钙通道（Ⅳ类作用），抑制早期后除极和延迟后除极。④非竞争性阻断α和β受体，扩张冠状动脉，增加其血流量，减少心肌耗氧，扩张外周动脉，降低外周阻力。胺碘酮有类似β受体阻滞剂的抗心律失常作用（Ⅱ类作用），但作用较弱，因此可与β受体阻滞剂合用。就整体电生理而言，胺碘酮延长动作电位时程，但基本不诱发尖端扭转型室性心动过速（室速）。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程，但不诱发后除极电位，不增加复极离散。胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞INa、IKs的敏感性大于正常心肌细胞，阻滞ICa-L、Ito、IKI的敏感性又低于正常心肌细胞。胺碘酮对重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应有利于其在抗心律失常中的作用。静脉注射胺碘酮显示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类的药理作用较快，Ⅲ类药理起效时间较长。1.2胺碘酮的电生理作用胺碘酮的电生理作用主要表现在抑制窦房结和房室交界区的自律性，减慢心房、房室结和房室旁路传导，延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期。因此，它有广泛的抗心律失常作用，可抗心房颤动和心室颤动，可治疗房性心动过速和室速，也可治疗房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速等。尽管胺碘酮延长QT/QTc间期，但尖端扭转型室速不常见（发生率1%）。1.3胺碘酮的药代动力学胺碘酮的药代动力学复杂。口服生物利用度平均为50%（变化范围22%-86%），血药浓度和剂量呈线性相关。胺碘酮具有高度脂溶性，广泛分布于肝、肺、脂肪、皮肤及其他组织，分布容积大，可达60L/kg.。主要通过肝脏细胞色素P450系统代谢，经粪便排出；几乎不在肾脏清除（尿排泄1%），故可用于肾功能减退的患者且无需调整剂量。胺碘酮口服起效及清除均慢，口服需数天到数周起效。静脉注射后由于胺碘酮从血浆在分布于组织，血浆中药物浓度下降较快。胺碘酮清除半衰期长，长期用药在停药后3-10d血浓度降低至初始浓度的50%，之后随着组织中储存药物的排出，进入较长的终末半衰期，可持续13-142d。胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，且比胺碘酮的清除半衰期更长。胺碘酮和去乙基胺碘酮的血药浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性。2胺碘酮在房颤和心房扑动中的应用虽然四类抗心律失常药物对房颤都能起到起到不同的治疗作用，但以胺碘酮的循证资料最丰富。与其他药物或安慰剂对比，胺碘酮对房颤的转复、防止复发、维持窦性心律的总体疗效较其他药物为好，且负性肌力作用和促心律失常作用少，适用于多种临床情况。多中心临床试验证明，在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全时，当其他抗心律失常药物属于禁忌时，推荐应用胺碘酮。故此，成为重症情况和并房颤时的首选药物。2.1用于房颤转复就即刻转复房颤的作用，胺碘酮并不优于多菲利特、氟卡尼或普罗帕酮。因此2006年ACC/AHA/ESC房颤指南中将其作为房颤转复的备用药物（Ⅱa、A）。需在短时间转复房颤者，可选用静脉胺碘酮；血流动力学稳定，已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服；房颤已超过7d以上者，药物转复成功率降低，此时胺碘酮常用作电复律的准备用药，通常选静脉或口服胺碘酮。如不能转复，施行电复律，由此增加电复律成功机会，并减少电除颤次数，复律后又可减少房颤复发，维持稳定窦律（Ⅱa、B）。2.2用于房颤后维持窦律荟萃分析显示，胺碘酮在维持窦律方面优于其它抗心律失常药物。房颤复律后是否长期用胺碘酮维持窦律，取决于多种因素。房颤频发者或不用药物不能保持窦律者，需长期服用胺碘酮。对于初发房颤，不论自发终止或复律终止，都不主张加用胺碘酮。由于胺碘酮的心外副作用多，长期应用应先进行效益-风险评估。胺碘酮不用于房颤的一级预防。胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状患者的窦律维持。房颤指南建议用于明显左室肥厚和慢性心衰患者。若是应用某个维持剂量仍有发作，可在短期内适当增加剂量，（再负荷），以后给予新的维持量。用胺碘酮期间，如果房颤仅偶有发作，发作时频率不快，且持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持。2.3用于控制房颤心室律房颤不能转复为窦律或无需转复时，应控制心室率。在无禁忌症时，急性期首选的药物是静脉β受体阻滞剂或钙拮抗剂；伴有心功能重度降低的患者，洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选；静脉应用胺碘酮控制房颤心室率与地尔硫卓疗效相当，低血压发生率较少；在其他药物无效或有禁忌时，房室结消融也可选择；静脉胺碘酮为Ⅱa类选择。口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤的室率控制。2.4在预激综合征伴房颤中的应用静脉应用胺碘酮对预激伴房颤有效，但有导致室颤的报道。预激综合征伴房颤应首选电复律。静脉胺碘酮起效相对较慢，作用有限，且其长半衰期可能会影响心律失常病情判断和介入治疗决策的选择。对于长期治疗，胺碘酮适合于合并器质性心脏病且不宜行射频消融或其他措施无效时。血流动力学稳定的经旁路前传的房颤患者应用胺碘酮为Ⅱb类推荐。2.5在慢性心衰伴房颤中的应用慢性心衰伴有症状性房颤，可考虑应用胺碘酮行节律控制，但属二线治疗，仅用于其它治疗不成功的病例；对于重症患者可静脉给药；慢性心衰合并无症状性房颤，衡量效益-风险比，应选择控制心室率的策略。2.6在急性心肌梗死伴房颤中的应用急性心肌梗死并发房颤及原有房颤患者发生急性心肌梗死，都应控制心室率。此时心肌对洋地黄较敏感，应慎用，为Ⅱa类推荐；此时，静脉应用胺碘酮控制心室率为Ⅰ类推荐。2.7与β受体阻滞剂联合在房颤中的应用二者合用，心脏性死亡、心律失常及猝死的相对危险军可能较单用其一者低；用药后心率减慢程度不因合用β受体阻滞剂而明显，但应监测心率；已有其他指征应用β受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用β受体阻滞剂。2.8与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合在房颤中的应用二者合用可使维持窦律者明显增多，房颤未复发者生存率明显高于复发者。2.9在房扑中的应用已证实胺碘酮对房扑患者的有效性和安全性，但病例有限。对于Ⅰ型房扑（大折返性房性心律失常，心房率为250-350bpm，常呈2：1房室传导），射频消融优于胺碘酮和其他抗心律失常药物。3.0胺碘酮在其他快速室上性心律失常中的应用胺碘酮可终止多源性房速，终止加速性交界区自主心律，也可终止慢性持续性房速，并减少由此产生心动过速心肌病的可能。胺碘酮终止房室折返性心动过和房室结折返性心动过速有效，但应选择作用更快或毒性更小的药物，长期治疗应选择导管消融进行根治。--摘自《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南》（2008）中华医学会心血管病学分会及中国生物医学工程学会心律分会胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组