临床随机对照试验的统计分析

2020/1/71例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用给定降压药，同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。。。病人年龄，病程，病情，依从性不同，。。。如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？2020/1/72设计总结三要素：受试对象，处理因素，效应四原则：对照，随机，重复，均衡偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。。。2020/1/73目录一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2020/1/74数据分析基于临床试验方案（注册）要点：试验完成情况总结药物/器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述2020/1/75统计分析报告的主要内容试验目的总体设计评价指标及评价方法统计分析方法统计分析集有效性评价安全性评价结论2020/1/76报告撰写流程结论安全性评价有效性评价基线描述病例入组与试验完成情况统计分析集定义数据核查2020/1/771.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2.SAS程序核查后，人工校对（主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲数据锁定时组别（A/B组）分析结束时组别（试验/对照）二、数据核查二次揭盲2020/1/78统计分析集确定原则:ITT(IntenttoTreatment):意向性治疗原则PP(Per-Protocol):符合方案原则*数据集定义在揭盲前三、统计分析集2020/1/79FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集安全性数据集（SafetySet，SS）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集2020/1/710所有疗效指标分别用FAS和PPS分析--------一般以FAS的结论为主安全性分析采用SS2020/1/711各中心入组及完成试验的病例数各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述脱落、剔除病例清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2020/1/712例入组病例及安全性、有效性分析集试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2020/1/713试验期间脱落病例清单中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2023A组2002043020020529不良事件2101A组2002042420020522不良事件5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052220020607失访3048B组2002051720020518不良事件5235B组2002050720020521失访2020/1/714未进入FAS、PPS人群者清单中心号药物号治疗分组未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验218A组访视时间间隔过长2101A组未完成试验2183A组合并用药违背方案3114A组未完成试验576A组Cr133,符合排除标准219B组未完成试验2112B组未完成试验无用药记录及用药后评570B组用药时间不足11周5225B组访视时间间隔过长2020/1/715基线定义为随机入组时间病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等分中心/处理组别进行描述基线描述分析采用FAS数据集五、基线特征描述2020/1/716基线描述的统计指标定量资料：正态---均数、标准差、最小、最大值非正态---中位数、四分位数间距、最小、最大值定性资料：各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比等级资料：各等级频数、构成比2020/1/717入组病例人口学特征FASPPS对照组试验组对照组试验组性别男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)合计2020/1/7186.1概述6.2有效性分析内容6.3中心效应6.4亚组分析六、有效性分析2020/1/7196.1概述分别分析主要、次要疗效指标分别对FAS数据集和PPS数据集作分析包括统计描述和统计推断2020/1/7206.2有效性分析内容统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述统计推断：按组别、中心、时间点等比较结果报告：假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧）统计分析方法参数估计、置信区间、P值2020/1/721假设检验类型优效(Superiority):“试验组(E)优于对照组(C)”等效(Equivalence):“试验组(E)与对照组(C)相当”非劣效(Non-inferiority):“试验组(E)比对照组(C)差但不多”2020/1/722不同假设检验类型的结论非劣效性检验：97.5%CI（试验药-阳性对照药）-△P0.025（单侧检验），★试验药不差于阳性对照药97.5%CI（试验药-阳性对照药）-△P0.025，★无法判断试验药是否不差于阳性对照药注：△代表有临床意义的差异2020/1/723等效性检验：-△95%CI（A药疗效-B药疗效）△P10.025且P20.025（单侧检验），★A药等效于B药95%CI（A药疗效-B药疗效）-△或95%CI（A药疗效-B药疗效）△P10.025或P10.025★无法判断A药是否等效于B药2020/1/724优效性检验：97.5%CI（试验药-阳性对照药）△P0.025（单侧检验），★试验药优于阳性对照药97.5%CI（试验药-阳性对照药）△P0.025，★无法判断试验药是否优于阳性对照药2020/1/725注意疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑协变量影响(年龄,性别,病情,病程,中心效应…)2020/1/726常用统计分析方法2020/1/7271）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较定量资料用t检验定性资料用2检验,或确切概率等级资料用Wilcoxon检验平行对照资料分析思路2020/1/7282）各指标疗前与疗后的比较定量资料用配对t检验定性资料用2检验或确切概率等级资料用符号秩和检验2020/1/7293）各组各指标疗前与疗后差值的比较定量资料用t检验等级资料用Wilcoxon检验2020/1/730有效性评价举例(定量指标)基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、分组、中心的作用,计算各组均数、95%CI各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较2020/1/731评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周以16周测定的HbA1c相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效例2020/1/7321）主要疗效指标治疗前后变化2020/1/7332）各中心主要疗效指标治疗前后变化各试验中心主要疗效指标的基线和差值-4-20246810123456试验中心HbAlc(%)基线(试验组)基线(对照组)差值(试验组)差值(对照组)2020/1/7343）主要疗效指标中心效应分析2020/1/7354）主要疗效指标有效性分析2020/1/736有效性判定:试验组–对照组差值的95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2020/1/7376.3中心效应定义：试验效应在不同中心存在差异检验是否存在中心效应校正中心效应：定量---协方差分析定性---CMH检验生存分析资料---Cox比例风险模型2020/1/738例2020/1/739有效率的评价中心间有效率一致性---Breslow-Day检验DF=4,P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。校正中心效应---CMH检验DF=1,P0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。2020/1/7406.4亚组分析探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病亚型等注意事项：事先明确计划保证检验功效检验水准α适当调整（多次比较)2020/1/741不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等比较不良事件发生率包含因不良事件而退出的病例七、安全性分析2020/1/742不良反应清单编号年龄性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度的关系时间时间4851男1试验药疼痛中可能开始2周4924女2安慰剂皮疹轻可能无开始3周11243女2试验药呕吐中极可能1周停药后13968男3试验药疼痛中可能开始4周……...……...2020/1/743不良事件发生率比较时间组别病例数发生数发生率%确切概率2周安慰剂1121210.710.029试验药11032.734周安慰剂11087.270.376试验药10443.858周安慰剂10576.250.338试验药10232.94包括因不良事件而退出试验的病例数.2020/1/744研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述疗效评价：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。八、研究结论2020/1/745总结★核查数据确保3个一致★严格遵循试验方案的规定结果完整真实准确CRF数据库统计分析报告2020/1/746