乙肝诊断培训

对《乙型病毒性肝炎诊断标准》解读与分析《乙型病毒性肝炎诊断标准》(WS299-2008)（简称《乙肝诊断标准》）是原国家卫生部制定的行业标准。为便于医疗卫生人员对乙型肝炎（简称乙肝）诊断标准的理解，提高乙肝病例诊断和报告的准确性，现对《乙肝诊断标准》进行解读。一、制定《乙肝诊断标准》的背景我国是乙肝疾病负担严重的国家，乙肝病毒(HBV)慢性感染者基数巨大。通过实施乙肝疫苗预防接种为主的综合性防控措施，我国的乙肝防控工作取得了显著成就，HBV感染率显著下降。但全国报告的乙肝发病率仍维持在较高水平，其中医务人员对乙肝病例诊断不统一，存在着较多的错报、误报、重报、漏报等是其中的主要原因。为规范乙肝诊断和报告，根据工作需要，卫生部传染病标准专业委员会提出重新修订乙肝诊断标准，委托北京大学第一医院和中国CDC联合起草制定了《乙肝诊断标准》。2008年12月11日，原国家卫生部批准并发布《乙肝诊断标准》，并于2009年6月15日正式实施。国家质量监督检验检疫总局、国家标准委员会制定的《乙型病毒性肝炎的诊断标准及处理原则》(GB15990-1995)（简称1995年国家标准）白《乙肝诊断标准》实施之日起废止。二、《乙肝诊断标准》与1995年国家标准的异同（一）适用范围和目的1995年国家标准规定了乙肝的诊断标准和处理原则，适用于各级医疗机构作为对乙肝病例诊断及治疗的依据。制定《乙肝诊断标准》时，根据《中华人民共和国传染病防治法》的相关要求，更注重了乙肝病例诊断和报告的需要。因此，在《乙肝诊断标准》中规定了乙肝的诊断原则、诊断分类、诊断及鉴别诊断依据，适用于全国各级各类医疗卫生机构及其工作人员根据传染病疫情报告要求，对乙肝病例做出准确的诊断和报告。（二）诊断原则1995年国家标准规定应根据流行病学、临床症状和体征、实验室检查和（或）肝活体组织学检查等手段进行综合分析，并根据动态观察做出诊断，更强调疾病的严重程度和临床特征。而《乙肝诊断标准》则强调疾病感染状态，根据临床症状、体征和实验室检查结果进行诊断。（三）诊断分类1995年国家标准中，基于临床治疗的需要，将乙肝分为急性无黄疸型肝炎、急性黄疸型肝炎、慢性迁延型肝炎、慢性活动型肝炎、重型肝炎、淤胆型肝炎和乙肝后肝硬化。《乙肝诊断标准》则更着眼于疫情报告和临床治疗的需要，将乙肝的感染状态和疾病紧密结合，将新发HBV感染和既往感染进行区分，重点强调了急性乙肝和慢性乙肝的分类诊断，同时兼顾临床治疗的考虑，将乙肝分为急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、乙肝病毒相关的原发性肝细胞癌等，并将乙肝病原携带者分为慢性HBV携带者和非活动性乙肝表面抗原(HBsAg)携带者。三、乙肝诊断标准HBV感染导致的临床演变比较复杂，诊断急性、慢性乙肝，HBV或HBsAg携带者需要临床医生综合症状、体征、流行病学、实验室检测及各种辅助检查结果，充分了解病例的疾病状态信息，做出科学诊断。（一）急性乙肝病例出现疑似乙肝的症状或体征是病例就诊的主要原因，如果病例首次出现HBsAg阳性，或肝脏生化检测异常，主要是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，可有血清胆红素升高，则可诊断疑似急性乙肝病例。如有明确的证据表明6个月内曾检测过血清HBsAg为阴性，则可确诊急性乙肝病例。但6个月内的血清HBsAg检测结果往往不详，因此，抗-HBcIgM(1:1000)检测结果阳性或肝组织学检测结果符合急性病毒性肝炎改变就成为诊断急性乙肝的关键指标。此外，需动态检测血清HBsAg和抗-HBs情况，如果恢复期血清HBsAg阴转，抗-HBs阳转，也是诊断急性乙肝的重要依据。（二）慢性乙肝如果急性乙肝超过6个月，HBsAg仍为阳性，或发现HBsAg阳性超过6个月，且就诊时出现慢性肝病的体征（如肝病面容、肝掌、蜘蛛痣和肝脾肿大等），则可诊断疑似慢性乙肝。如果HBsAg持续时间不详，抗-HBcIgM(1:1000)阴性，根据慢性肝病的症状和体征，或血清生化学检查结果，也可诊断疑似慢性乙肝。确诊慢性乙肝需要考虑更多的因素。如果满足HBsAg持续时间6个月以上，肝脏生化学检查血清ALT反复或持续升高并排除导致ALT升高的其他原因，血清乙肝e抗原(HBeAg)或乙肝e抗体(抗-HBe)阳性，或检出HBVDNA等，即可确诊为慢性乙肝。如果肝脏病理学检查表现为慢性病毒性肝炎，结合上述检测结果，也可确诊为慢性乙肝。（三）乙肝肝硬化和乙肝病毒相关原发性肝细胞癌乙肝肝硬化和乙肝病毒相关原发性肝细胞癌的诊断前提均为HBsAg阳性或有慢性乙肝病史。在HBsAg阳性病例，如果有食管胃底静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等临床表现即可诊断为失代偿期肝硬化；如果没有这些表现，则需结合能够支持肝硬化的生化学、血液学、影像学或组织学证据才能确定是否为代偿期肝硬化。欲确诊是否为原发性肝癌，则需要有相应的肿瘤标志物阳性、典型影像学表现（有肝硬化者且肝脏结节1-2cm者）或组织学检查结果（无肝硬化者、影像学表现不典型者）。（四）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的鉴别诊断《乙肝诊断标准》中细化了慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的鉴别诊断要点。两者的相同点是HBsAg阳性时间超过6个月，均无明显的症状和体征、ALT和AST持续正常。两者的最主要的区别是慢性HBV携带者的HBeAg阳性，血清HBVDNA可检出，而非活动性HBsAg携带者的HBeAg阴性，血清HBVDNA检测不到。美国、欧洲和亚太地区的乙肝诊治指南或共识中，只提到“非活动性HBsAg携带状态”，而无“慢性HBV携带者”的概念。由于我国成年人HBsAg流行率较高，我国育龄期妇女HBsAg流行率处于较高水平，2006年为6.61%，其中23.51%的HBsAg阳性妇女为HBsAg和HBeAg双阳性，所以HBV母婴传播是我国HBV感染的主要方式。而感染时的年龄越小，形成慢性HBV携带者的比例越大。因此，将乙肝病原携带者分为“HBV携带者”和“非活动性HBsAg携带者”两类，更符合我国的实际情况。急性乙肝、慢性乙肝的诊断流程详见图1。乙肝肝硬化和原发性肝细胞癌的诊断可以根据B超、CT或磁共振成像(MRI)等影像学检查进行分类诊断，区分较为容易，没有在图1中描述。四、补充说明（一）抗-HBcIgM(1:1000)检测指标与急性感染与1995年国家标准相比，《乙肝诊断标准》中将抗-HBcIgM阳性1：1000以上作为诊断急性乙肝的关键指标之一。抗-HBc可分为抗-HBcIgM及抗-HBcIgG两种，感染HBV后首先出现抗-HBcIgM，通常在出现症状时即可检出，提示HBV复制，是急性或近期感染的重要指标，一般可持续约6个月。如果抗-HBcIgM滴度较高且持续阳性，则表示体内病毒复制活跃，多见于乙肝急性期。在急性乙肝中，如果采血时间合适，均可以检测到抗-HBcIgM，其出现高峰早，滴度高。在一些慢性乙肝病例中也可检测到抗-HBcIgM，但其抗-HBcIgM滴度较急性肝炎时低，因此，可用抗-HBcIgM的效价高低来鉴别急性乙肝与慢性乙肝。目前我国检测抗-HBcIgM常用的方法为ELISA，需要将血清稀释至合适的浓度，才能准确区分急性与慢性乙肝感染。张正等和吴纯清等将急性乙肝病例和慢性乙肝急性发作者的血清稀释至1000倍和10000倍，检测抗-HBcIgM，发现在血清稀释10000倍时，96.2%的急性乙肝病例抗-HBcIgM(1:10000)为阳性，6.9%的慢性乙肝急性发作者抗-HBcIgM(1:10000)为阳性。将血清稀释至1000倍检测急性乙肝病例和慢性乙肝急性发作者中的抗-HBcIgM，发现所有急性乙肝抗-HBcIgM(1:1000)为阳性，23.1%的慢性乙肝急性发作者抗-HBcIgM为阳性。这项研究提示，抗-HBcIgM(1:1000)阳性也可见于少数慢性乙肝急性发作者，对于特殊病例仍需仔细鉴别。（二）HBsAg阳性持续时间与慢性化HBsAg阳性持续时间是区分急性与慢性乙肝的关键指标之一。WH0和美国CDC均将HBsAg阳性持续时间作为区分急性与慢性乙肝的标准。急性乙肝的特征是HBsAg存在时间小于6个月，抗-HBcIgM(1:1000)呈阳性。在感染初期，病毒大量复制，病例血清中亦可呈HBeAg阳性。抗-HBs可于HBsAg消失数周后出现。慢性感染的特征是HBsAg（同时可伴有或不伴有HBeAg）持续存在超过6个月。因此持续动态地观察乙肝病例血清中HBsAg的变化，可以作为急性与慢性乙肝病例分类诊断的依据。五、我国乙肝病例报告要求根据我国传染病报告信息管理系统的要求，乙肝按照急性乙肝、慢性乙肝进行分类报告，不能明确分类的报告为未分类乙肝。根据中国CDC《传染病监测信息网络直报工作与技术指南》的规定，新发的急性乙肝病例和首次就诊的慢性乙肝病例需要及时通过传染病报告信息管理系统上报；如已知该病例曾经做出诊断并被报告过，则不再进行报告；如对该病例的报告情况不清楚，或在同年内多次就诊的慢性乙肝病例，则首次就诊进行一次报告，再次就诊且诊断结果未发生变更者则不再进行报告。而慢性HBV携带者或HBsAg携带者与急性和慢性乙肝病例的重要区别是：前两者不是乙肝病例，可不进行网络报告，但需进行登记。准确的临床诊断是保证疾病监测质量的基础，只有在实验室的强大支持下，严格按照《乙肝诊断标准》开展乙肝病例的分类诊断和报告，才能既正确地采取临床处理措施，又能保证监测数据的准确性，是制定乙肝防控策略的重要保证。同时，正确诊断急性乙肝病例，开展积极的流行病学调查，进而确定急性乙肝感染的危险因素，则有利于采取有针对性的防控措施，避免新的感染病例的发生。