产前筛查培训讲义

产前筛查培训讲义1.我国法律、法规中有关产前筛查的条文中华人民共和国母婴保健法第三章孕产期保健第十七条经产前检查，医师发现或者怀疑胎儿异常的，应当对孕妇进行产前诊断。第十八条经产前诊断，有下列情形之一的，医师应当向夫妻双方说明情况，并提出终止妊娠的医学意见：（一）胎儿患严重遗传性疾病的；（二）胎儿有严重缺陷的；（三）因患严重疾病，继续妊娠可能危及孕妇生命安全或者严重危害孕妇健康的。中华人民共和国母婴保健法实施办法第三章孕产期保健第二十条孕妇有下列情形之一的，医师应当对其进行产前诊断：（一）羊水过多或者过少的；（二）胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的；（三）孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质的；（四）有遗传病家族史或者曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的；（五）初产妇年龄超过35周岁的。2.产前筛查第一章概述一、什么是先天愚型？（附图）染色体是人类遗传的基本体单位。正常人的细胞中有46个染色体，其中除了性别的2个染色体（XX或XY组合）称之性染色体外，其余的44个配对形成22对的体染色体。而染色体的异常又包括数目异常、结构异常和嵌合体三种形式。染色体数目异常包括非整倍体（染色体数整套23条）和多倍体（染色体数有异常的整23条），最常见的数目异常是三体征，21三体是最有临床意义的常染色体三体征。细胞遗传表现为第21号染色体多了一条来自母亲的染色体，由细胞分裂时染色体不分离导致。染色体结构异常包括染色体的缺失、异位、倒位、等臂染色体、环染色体等。嵌合体是指同一个体中有两个以上的细胞系并存，依据这些异常细胞系最终“命运”的不同，嵌合体可累及胎盘、胎儿或二者均有，某些细胞异常但能生存的胎儿与胎盘嵌合体有关，由于正常细胞可补偿异常细胞的功能，可无临床表现。相反地，由于存在胎盘染色体异常，某些细胞遗传正常的婴儿可有严重的生长发育受限（KalousekandDill,1983）。先天愚型儿”是由携带遗传基因的染色体数量出现异常而造成的，发生具有偶然性、随机性，每一对健康夫妇都不能排除这种潜在危险，发生毫无征兆，没有家族史、没有明确的毒物接触史。“先天愚型儿”在生产时可能有新生儿窒息或死亡；在婴儿期，不会喝奶，易发生呼吸道感染因高烧而夭折，即使成活通常也为先天性智力障碍，且常伴有先天性心脏病、小头、兔唇、裂腭、无肛等多种先天性畸形。该病目前无有效的治疗方法。先天愚型是一种最常见的导致先天痴呆的常染色体三体征。它是由于第21号染色体比正常人多了一条所引发的，故又称“21三体综合”。“先天愚型儿”通常为先天性中度智力障碍。具有偶然性、随机性。其特征主要表现严重的智力低下，智商（IQ）多为20~60，只有同龄正常人的1/4~1/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50%合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。（附图）母血产前筛查是通过定量测定母血中某些特异性生化指标，结合孕妇的孕周、年龄参数，并运用电脑统计分析软件计算出孕妇怀有“先天愚型儿”的风险。进而再对高风险的孕妇采取必要的临床诊断，以期达到最大限度避免和减少“先天愚型儿”出生目的，以此同时，在筛查过程还发现部分神经管畸形（如无脑儿、开放性脊柱裂等）、18-三体综合症、死胎等其它先天缺陷儿。母血产前筛查具有经济、简便、对胎儿无损伤等特点，在欧美等发达国家已作为孕妇常规检查项目广泛普及。孕妇在8-12或15-20孕周到相关检测中心抽取2ml静脉血即可。更多二、产前筛查的意义我国是人口大国，也是出生缺陷和残疾高发国家。我国每年约有20万-30万肉眼可见先天畸形儿出生，唐氏综合症(DS)是新生儿中最多见的染色体异常疾病，国内1980年对全国3600例新生儿脐血筛查的DS发生率为1／1000，活产，去年河南报告的数字约为3‰左右，香港和台湾地区为1／700-800，我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过2亿元，先天愚型的治疗费超过20亿元。由于DS为先天智障，对家庭和社会冲击力极大，根据我国国情，社会上迫切要求产前诊断，但国内医疗资源不能满足要求，采用西方先进国家的产前母血清筛查DS就成为十分重要的措施。最早应用作为群体产前诊断的指标“高龄孕妇”筛出效益不佳。根据资料胎儿DS的发病只有15-31％是发生在35岁以上孕妇组而69-85％是发生在35岁以下的广大孕妇组，香港报告中国人35岁以上孕妇中FDS(新生儿唐氏综合症)发病率明显低于西方，因此用孕妇年龄不能作为唯一筛查DS的指标。北欧，美国，90年代开始研究用孕母血清生化指标筛查FDS，经过不断研究实践，认为只要采用合适指标，合适药盒和方法，就能得到良好的效益并适合在广大孕妇人群中推广，我国高龄孕妇作产前诊断比例在80年代明显低于西方，近年来已有增长趋势，我国35岁以下孕妇人群基数甚大，因此对FDS的预防措施用母血清筛查十分重要，能收到巨大社会经济效益。三、产前筛查原理先天愚型产前筛查的原理？经过近20年的产前诊断经验，发现染色体异常的胎儿检出率并不理想，如羊水细胞培养结果只有2-3%，孕早期的绒毛细胞检查发现异常率为7.5-10%左右。这说明原有高危人群的定义范围还有待改进。例如目前产前诊断适应仍以高龄孕妇占绝大多数，国外为80-90%，国内高龄者较少，但在产前诊断中也占1/3左右。而先天愚型儿中只有20%是由高龄孕妇所生。因此如何从普通人群中，特别是年纪小于35岁的人群中筛选出高危者的问题已经引起许多学者的关注，并进行了有关研究。近年来已有不少国家采用在孕中期（怀孕15-20周），筛查所有孕妇血中AFP和FreehCGβ水平,认为AFP降低,FreehCGβ升高与胎儿染色体异常有关。通过这两个指标检查，再结合年龄的风险，可以筛查出先天愚型的65%或更高。采用这种筛查方案不但可以使许多高龄者免做羊膜腔穿刺，而且年轻孕妇中的高危者也有机会被筛选出，再进行羊水细胞培养检测染色体。此筛查方法国外有不少报道，在有的国家已被列为产前筛查常规。另一种新的筛查方法是在孕早期（7-12周），检测孕血中的PAPP-A一种与妊娠相关的血浆蛋白。18，13，21三体胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。目前虽然尚未普及，但是一种有前途的筛查途径，选出可疑者进行绒毛细胞检查。1．孕早期筛查（1）PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）PAPP-A是一种大分子糖蛋白，分子量为750，000道尔顿，碳水化合物占20%，其生物功能尚不完全清楚。PAPP-A由胎盘合体滋养层和蜕膜产生，属于α2巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制的作用，孕早期就可以在母体血清中检测到，在正常妊娠过程中随着妊娠进展，母体PAPP-A水平继续升高到妊娠足月时达高峰。此时母血PAPP-A浓度是羊水的10倍，而整个妊娠期间，胎血中测不到PAPP-A，这是因为PAPP-A分子量大，不能透过胎盘进入血循环。它具有以下优点：在早早孕阶段，母血中即可测到。当其他妊娠蛋白水平开始下降时，母血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高，羊水中次之，胎血中不含有的妊娠蛋白。先天愚型症胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。（2）FreehCGβ(游离-β亚基-促绒毛膜性腺激素)HCG是一种由胎盘合体滋养层细胞分泌的分子量为39，500道尔顿的糖蛋白二聚体，由α和β亚基两部分组成。α亚基与LH、FSH和TSH的α亚基氨基酸序列几乎完全相同，并与LH有较强的免疫交叉反应。而β亚基是具有特异性的氨基酸顺序，有不同于其他激素的免疫学特性，故检测可以避免交叉反应，更能反映胎盘功能及胎儿状况。FreehCGβ水平在孕妇怀孕期间是不断变化的，开始FreehCGβ浓度很快升高，在妊娠第八周达到最高峰，然后逐渐下降，至18周左右维持在一定水平。先天愚型儿母血中FreehCGβ呈上升趋势。在怀孕期间，母亲血清FreehCGβ水平大约是总hCG水平的1%。一般认为hCG新陈代谢的清除和失活首先是在细胞内进行的，hCGβ亚基的44-45位置肽连接处被断开，形成锯齿状FreehCGβ基团。然后由肾脏途径清除，尿中的主要成分是β核心蛋白与CTP。锯齿状FreehCGβ基团被认为是在妊娠间控制hCG生物活性的最重要物质。（3）颈部半透明厚度胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透明厚度即为颈部半透明厚度。孕10-14周时，胎儿颈部半透明厚度的增加（2-6mm）与三体风险率呈明显正相关。许多研究已证明NT是先天愚型综合症的孕早期标志物。正常胎儿的NT厚度是随着孕周的增加而增加的（每周约17%）。所以在整个孕早期只用固定、单一的NT截断值是不合适的。联合年龄的因素并将NT值随不同的孕周加以调整，就可以提高筛查效果。（4）孕早期联合筛查在染色体正常和异常的人群中，FreehCGββ和NT并没有明显的关联，PAPP-A和NT也没有明显的关联。因次，在先天愚型综合症的孕早期筛查中，他们是独立的标志物。将这些标志物联合起来同时用于孕早期筛查，并结合年龄的风险，先天愚型综合症的检出率可提高到85%。2孕中期筛查（1）AFP（甲胎蛋白）AFP是胎儿的一种特异性球蛋白，分子量为64000-70000道尔顿，在妊娠期间可能具有糖蛋白的免疫调节功能，可预防胎儿被母体排斥。AFP在妊娠早期1-2个月由卵黄囊合成，继之主要由胎儿肝脏合成，胎儿消化道也可以合成少量AFP进入胎儿血循环。妊娠6周胎血AFP值快速升高，至妊娠13周达高峰，此后随妊娠进展逐渐下降至足月，羊水中AFP主要来自胎尿，其变化趋势与胎血AFP相似，母血AFP来源于羊水和胎血，但与羊水和胎血变化趋势并不一致。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高，妊娠28-32周时达高峰，以后又下降。怀有先天愚型胎儿的孕妇，其血清AFP水平为正常孕妇的70%，即平均MoM值为0.7-0.8MoM。(2)uE3(游离雌三醇)雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素,它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环,在母体肝脏内很快以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇形式代谢.母体血清中uE3水平随孕周增加而增加。唐氏综合症胎儿的母体血清uE3偏低，平均MOM值为0.71MOM。摧测可能与胎儿生长迟缓有关。（3）FreehCGβ(游离-β亚基-促绒毛膜性腺激素)怀有先天愚型胎儿的孕妇，其血清FreehCGβ水平呈强直性升高，平均MoM值为2.3-2.4MoM。（4）孕中期联合筛查孕中期联合筛查是在怀孕15-20周时进行的，各种标记物的浓度和孕妇年龄都用来估算风险率。在孕中期可查AFP和β-hCG两项指标的浓度再结合孕妇年龄风险率来得出筛查风险率。有报道使用LMP计算孕周，截断值为1:270时，双联筛查的检出率为75%，假阳性率为5%。四、我国产前筛查现状自从2000年7月份在杭州召开了第二届全国产前诊断学术研讨会以来，产前诊断在我国得到了进一步的发展。随着群众自身保健意识的增强，对产前诊断的要求和接受水平也逐步提高；另一方面，卫生行政部门逐步重视了对产前诊断工作的推广和管理。如浙江省卫生厅率先制定了全省产前诊断工作的行政管理和技术规范，并系统地在全省范围内建立产前诊断中心；黑龙江、辽宁、河北等地也先后加强了对产前诊断工作的建设和推广；更重要的是卫生部领导，特别是基层妇幼司对产前诊断工作十分重视，通过他们的积极呼吁，在《母婴保健法实施办法》中强调了产前诊断的重要性，并列出了具体项目。这项实施方案经过多方论证，得到了国务院的肯定，由朱镕基总理亲自签发国务院第308号总理令。此后，卫生部领导又于2001年8月26日召开了实施母婴保健法的动员会，由全国各级卫生行政部门负责同志参加，《健康报》等媒体也大力宣传；卫生部还组织了由科技司和基妇司牵头的调研小组，为制定产前诊断的技术规范、组织管理提出初步意见。今年7月1日卫生部和中国残联共同发出《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010）》的通知，随后将颁布《产前诊断管理办法》。此外，国家科研攻关组也十分关注产前诊断的问