儿童病毒性肺炎的诊疗策略

儿童病毒性肺炎诊疗策略ViralPneumonia肺炎简介儿童病毒性肺炎的病原学诊断儿童病毒性肺炎的药物治疗早期使用奥司他韦治疗肺炎的获益主要内容3肺炎简介Aboutpneumonia1VirualPneumonia肺炎是全球5岁以下儿童死亡的首要病因肺炎18.3%据WHO最新统计：肺炎是全世界儿童因感染导致死亡最主要的单一原因[1]2015年肺炎造成了大约922,000名儿童的死亡[1]全球每年有156,000,000例儿童患肺炎[2][1][2]OlliRuuskanen,etal.lancet.2011,377:1264-75.[3]LiLiu,etal.thelancet.2012,379:2151-61.全球5岁以下儿童死亡病因[3]4根据结构分类实质性肺炎间质性肺炎根据患病环境分类CAP(社区获得性肺炎)HAP(院内获得性肺炎)根据病因分类感染性（细菌、病毒、真菌）非感染性（理化因素、变态反应）肺炎的分类56肺炎常见病原体6细菌病毒真菌支原体立克次体寄生虫7[4]2007美国成人社区获得性肺炎管理指南[5]占扬清.成人社区获得性肺炎的病毒病原学及临床特征分析[D].广州医学院,2010.[6]曹彬,谷丽,王辰.病毒性肺炎:理解和困惑[A].呼吸与危重症医学（2010-2011）[C].2011;8.细菌病毒CAP病原谱已经变化滥用抗生素病原体演变检测手段改进……临床上，病毒性肺炎长期被忽视病毒检测技术普及度低缺少安全、有效抗病毒药物肺炎的致病原已发生变迁78[7]SeemaJain,etal.Children.[J]NEnglJMed2015;372:835-45.美国CDC对2010~2012年的2358名年龄中位数为2岁患儿的一项研究显示：感染CAP的儿童中，感染病毒的可能性远远高于感染细菌（73%vs15%）社区肺炎流行病学（EPIC）研究9[2]Viralpneumonia.OlliRuuskanenetal.Lancet2011;377:1264–75儿童病毒性肺炎病原分布99项儿童CAP研究(共4297例)通过PCR方法诊断病毒性肺炎。其中,7项研究在发达国家进行,2项研究在发展中国家[2]。11%呼吸道合胞病毒10%流感病毒8%副流感病毒3%腺病毒10我国儿童病毒性肺炎病原体分布与国际上大体相当。[8]陈慧中.病毒在儿童CAP中的病原地位.中国实用儿科杂志.2012,27(4):241-244.合胞病毒（RSV）流感病毒（IAV）腺病毒（ADV）副流感病毒（PIV）疱疹病毒（HSV）30%23.6-46.3%8.4-9.2%3.0-8.0%1.3-1.7%10儿童病毒性肺炎病原分布病毒和细菌的共同感染11儿童CAP病例中病毒-细菌混合感染高达45%,最常见的是肺炎链球菌和呼吸道病毒的共同感染，如肺炎链球菌和流感病毒的共同感染[6]通过重新评价1918年、1957年、1968年流感大流行资料,发现流行期间大多数死亡病例可能是由于继发的细菌感染[9]研究显示混合感染能诱导更严重的炎症反应,临床表现比单独的细菌和单独的病毒感染严重[6]123[6]曹彬,谷丽,王辰.病毒性肺炎:理解和困惑[A].呼吸与危重症医学（2010-2011）[C].2011;8.[9]MorensDM.JInfectDis,2008,198:962一970.11流感导致肺炎的发病机制12病毒“搭台”，细菌“唱戏”[10]NingLi,etal.PNAS.2015,112(1):238–243.细菌要在宿主身上“定居”的话，必须有“黏附因子”，才能黏附到细胞表面。而流感病毒的神经氨酸酶（NA）通过激活一种叫作TGF-β的人体细胞因子，会导致宿主细胞表面的黏附因子（如纤连蛋白和整合素）表达增高，导致黏附于肺中的细菌增加，继发细菌性肺炎1213病毒性肺炎的病原学诊断TheaetiologicaldiagnosisofViralpneumonia2VirualPneumoniaCAP患儿临床病原学诊断方法141.胸部X片2.病原培养分离3.免疫学特异性抗原和抗体检测4.核酸检测5.血常规经验认为间质肺浸润提示病毒型感染肺泡性浸润提示细菌感染实际上X片征象区分细菌性与非细菌性肺炎很不敏感下呼吸道样本采集太困难，被污染概率太大并且病毒感染低水平下不易检出需多次抽血，耗时较长，临床诊疗指导意义有限准确率、耗时比传统方法提升不少但因价格原因，很多医院无法配备单独应用外周血WBC计数与中性粒细胞百分比作为细菌或病毒感染的筛查工具既不敏感，也非特异[11]中华医学会儿科分学会呼吸组.中华儿科杂志;2013；51(10):745-859.141.通过C-反应蛋白（CRP）值判断肺炎15CRP是一种应激蛋白，它可与肺炎球菌中的C-多糖反应产生一种复合体。当组织损伤或发生急性炎症时，白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）会刺激肝脏产生CRP。血清中高水平的CRP值可反映急性呼吸道感染向重症进展的风险。单纯依靠CRP值判断的价值和显著性是有限的，仅可作为临床辅助判断CAP的手段。中国CDC联合兰州大学、甘肃中医药大学、南京医科大学进行的一项临床研究（涉及862名住院急性呼吸道感染儿童）显示[12]：CRP增高与重症细菌性肺炎有关联（P＜0.05），但不能反映病毒性感染（P＞0.05）；CRP诊断细菌性肺炎的假阴性率为86.61%，专属度为76.20%CRP高值水平仅可辅助判断病情向重症进展的风险不能单独作为CAP的诊断标准表I.CRP值与多因素关联度分析[12]JianjunWu,etal.EXPERIMENTALANDTHERAPEUTICMEDICINE.2015,10:175-180,152.通过CR1的表达判断细菌性/病毒性肺炎16[13]UllaHohenthal,etal.BMCInfectiousDisease.2006,6:11.入组对象：A：肺炎链球菌肺炎患者（13人）B：甲型流感肺炎患者（13人）C：不确定病原学肺炎患者（37人）D：健康对照组（63人）所有受试者在入院2天内采血检验试验结果：细菌性肺炎及不明原因肺炎患者中CR1表达明显高于病毒性肺炎患者。提示：CR1的表达仅能作为快速辅助判断工具，不能区分细菌/病毒混合感染肺炎细胞的吞噬作用是机体消除外源性微生物的重要防御系统，而吞噬的第一步是通过噬细胞膜表面的补体受体（CR）或Fc受体粘附外源性颗粒，芬兰学者[13]通过一项研究希望找到这些受体表达与肺炎病原判断的联系。163.通过降钙素（PCT）水平辅助判断病毒性/细菌性肺炎[1]17细菌性肺炎PCT表达较高，而病毒性肺炎PCT表达基本不增高原理：病毒入侵后会刺激巨噬细胞产生α-干扰素，进而抑制肿瘤坏死因子（TNF）的合成，而TNF的存在是组织合成PCT所必需的。而细菌入侵后会导致PCT的合成[14]GilbertDN.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2010,48（7）:2325–2329评估败血症患者死亡的可能性RISK高值PCT水平1-5ng/ml：90天死亡率为11%高值PCT水平51-100ng/ml：90天死亡率为42%指导是否需要经验性抗菌治疗指导CAP、慢性支气管炎、败血症患者治疗入院4-6h内两次PCT检测低水平较少需抗菌治疗辅助判断是否需进行抗菌治疗结合其他临床参数，辅助决定是否对患者进行经验性抗菌治疗决定是否需要停止抗菌治疗连续PCT水平检测（≤0.1ng/ml）决定是否需要对患者停止抗菌治疗？PCT的临床应用Application17肺炎病原学诊断仍是难题18中国：20-60%CAP病例无法做出病原学诊断[8]美国：65-85%住院患者没有明确的病原学信息[15][8]陈慧中.病毒在儿童CAP中的病原地位.中国实用儿科杂志.2012,27(4):241-244.[15]LeeKH,etal.Evolution,Medicine,andPublicHealth.2016,95-1091820-60%65-85%CAP患儿初始经验性治疗已成必然19病原治疗还是经验治疗？正确诊断、尽可能确立病原学是合理选用抗菌药物的基础。但是无论发达国家或发展中国家，初始治疗均是经验性的，不能因等待病原学检测而延误治疗。儿童CAP管理指南（13版）[11]中华医学会儿科分学会呼吸组.中华儿科杂志;2013；51(10):745-859.1920如何区分病毒性还是细菌性感染[2][2]Viralpneumonia[J].Lancet2011;377:1264–75考虑病毒性感染考虑细菌性感染年龄小于5岁成人流行病学病毒流行期…临床特点起病缓慢起病急促生物指标白细胞总量10×109CellsperL15×109CellsperLC反应蛋白20mg/L60mg/L降钙素0.1µg/L0.5µg/L胸片间质性肺炎大叶性肺炎对抗生素治疗的反应反应不佳反应迅速21儿童病毒性肺炎的药物治疗TheantiviraltreatmentofViralpneumonia3VirualPneumonia儿童CAP不论在诊断还是治疗方面均不同于成人CAP，即使致病菌相同，其临床过程也不同22[16]ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedAugust31,2011美国IDSA和美国儿科感染病协会联合编撰发布因此，IDSA专门为儿童制定了一套治疗CAP的方案，旨在降低CAP的发病率和死亡率，提高患儿生活质量首个儿科CAP指南——婴儿及＞3个月儿童的社区获得性肺炎（CAP）处理指南22年龄段怀疑细菌性肺炎怀疑非典型性肺炎怀疑流感病毒性肺炎5岁(学龄前儿童)阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸首选阿奇霉素或克拉霉素或红霉素奥司他韦≥5岁儿童阿莫西林；当临床症状、实验室和影像学检查均不能区分细菌性肺炎还是非典型性肺炎时，选择大环内酯类+β-内酰胺类抗菌素；或阿莫西林/克拉维酸首选阿奇霉素；或克拉霉素，年龄7岁儿童可选红霉素，强力霉素奥司他韦或扎那米韦(年龄≥7岁)或帕拉米韦，奥司他韦，扎那米韦，扎那米韦需在患者知情的情况下使用怀疑是流感病毒性肺炎者，首选奥司他韦进行抗病毒治疗23在门诊CAP患者的经验性治疗中：[16]ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedAugust31,20112324怀疑细菌性肺炎怀疑非典型性肺炎怀疑流感病毒性肺炎接种乙型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌结合疫苗；当地肺炎链球菌对青霉素耐药率最低氨苄西林或青霉素或头孢曲松、头孢噻肟；CA-MRSA：加万古霉素或克拉霉素阿奇霉素+β-内酰胺类(怀疑非典型性肺炎)或克拉霉素或红霉素；年龄7岁：强力霉素；成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：左氧氟沙星奥司他韦或扎那米韦(年龄≥7岁)或帕拉米韦，扎那米韦需在患者知情的情况下使用没有全部接种乙型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌结合疫苗；肺炎链球菌对青霉素耐药率明显头孢曲松、头孢噻肟；CA-MRSA：应加万古霉素或克拉霉素或左氧氟沙星+万古霉素或克林霉素阿奇霉素+β-内酰胺类(诊断不确定时)或克拉霉素或红霉素；年龄7岁：强力霉素；成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：左氧氟沙星同上怀疑是流感病毒性肺炎者，首选奥司他韦进行抗病毒治疗[16]ClinicalInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedAugust31,201124在住院CAP患者的经验性治疗中：25[11]陆权.儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订）[J].中华儿科杂志,2013,51（10）:745-751.儿童CAP管理指南（13版）25怀疑病毒性肺炎流感病毒:奥司他韦(osehamivir)、扎那米韦(zanamivir)和帕那米韦(peramivir)是神经氨酸酶的抑制剂，对流感病