中药提取物质量标准的研究进展

中药提取物质量标准的研究进展宋丽（成都医学院药学院药物化学教研室，成都610081）摘要：目的综述中药提取物质量标准研究的现状、存在问题和发展对策。方法查阅国内外相关文献，进行整理、归纳和总结，针对影响中药提取物质量的因素，找出目前我国中药提取物质量标准研究中存在的问题，并给出解决方案。结果与结论原料中药材的质量、提取工艺与杂质含量等都会对中药提取物的质量产生影响，而我国目前对此并未引起足够重视，因此本文提出应从源头抓起，将中药材质量控制、提取工艺规范化与杂质控制均纳入中药提取物质量标准研究的范畴，并大力发展中药标准提取物。关键词：提取物；质量标准；中药材；提取工艺；杂质；标准提取物中图分类号：R284文献标识码：A文章编号：中药提取物是以中药为原料，按照对提取的最终产品的用途的需要，经过物理、化学提取分离过程，定向获取和浓集中药中的某一种或多种有效成分，但不改变其有效成分结构而形成的产品[1]。它是现代中药制剂的主要原料和组成部分；有些中药提取物品种甚至被直接作为药用。因此，中药提取物的质量就成为确保中药制剂质量的一个重要环节，下面就中药提取物质量标准的研究进展进行探讨。1影响中药提取物质量的因素1.1原料中药材的质量中药材的质量状况非常复杂，受多种因素的影响，包括种属、药用部位等内部因素和种植、采收、储藏等外部因素。不同种属中药材的质量存在差异，如大果越橘Vacciniummacrocarpon、欧洲越橘V.myrtillux和蓝莓V.uliginosum中主要功效成分花青素的含量均大于25%，而中国越橘V.vitis-idaea中花青素的含量仅为12%，差异很大[2-3]；中药材不同药用部位的质量也存在差异，如贯叶连翘花中金丝桃素的含量最高，其次为叶，果实中含量较低，而茎的含量甚微，根部则不含金丝桃素[4]。不同种植条件，包括温湿度、日照时间、土壤等都会对中药材的质量产生影响，如山东与河北产丹参中丹参酮ⅡA的含量就相差16倍[5]；由于植物在不同生长时期时有效成分的含量各不相同，因此不同采收期会对中药材的质量产生影响，如采于生长初期的薄荷不含薄荷脑，而采于花盛开期的薄荷中薄荷脑的含量则急剧增加；此外，由于中药材的功效成分会发生氧化、光化、酶解等反应，因此储藏的时间、温度、湿度等也会对中药材的质量产生影响，如刺五加储藏时间超过3年或在高温（40~60℃）、高湿（相对湿度74%以上）、日光照射等条件下储藏6个月，其中的刺五加苷B几乎消失殆尽[6]。1.2提取工艺提取工艺的不同极大地影响着中药提取物的质量，如日本某公司生产的大豆提取物中染料木素的含量为0.1%，大豆苷的含量为23.4%，而河北某公司采用果胶酶和纤维素酶处理原料，可使染料木素的含量增加到3.7%，但大豆苷的含量则减少到17.3%[7-9]。1.3杂质含量欧盟《质量规范指南》中规定，杂质是药材、草药加工品（即提取物）、草药药品（即中成药）及其辅料中任何不符合其规定的物质或成分，主要包括重金属及砷化物、农药残留、真菌毒素、熏蒸剂、微生物污染、残留溶剂和降解产物等[10]。若提取物中所含杂质过高、过重，会直接影响其质量，且达不到应有的疗效，有的杂质甚至有害，如作者简介：宋丽，女，讲师Tel：[phone]E-mail：[e-mail]银杏叶提取物中鞣质、蛋白质等杂质过多，制成制剂后会使患者产生食欲减退、恶心、腹泻、头痛等副作用[11]。2研究现状国外在提取物的质量标准建设方面较为成熟，如德国采用有效成分进行控制，规定银杏提取物中应含24%的银杏总黄酮苷和6%的银杏内酯，后来又在标准中增加了银杏内酯A、B、C、J含量大于2.5%，白果内酯含量大于2.6%；目前，使用最多的方法还是指纹图谱技术，如英国、印度和WHO等都采用指纹图谱进行提取物的质量评价，美国FDA也已经接受指纹图谱作为提取物的质量控制方法；而日本则采用标准提取物和标准指纹图谱来控制提取物的质量，即把道地药材饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准提取物，以标准提取物的指纹图谱作为标准指纹图谱，使提取物的指纹图谱与标准指纹图谱一致[12]。我国对中药提取物的质量标准研究起步较晚，绝大多数的中药提取物还没有国家标准或行业标准。目前，我国的中药提取物质量标准正在积极地建设过程中，业内少数企业已初步建立企业技术标准体系，如湖南宏九汇制药有限公司的“二个标准三个规程”，即药材质量标准和提取物质量标准，药材种植规程、提取物生产工艺规程和检验操作规程[13]。从2005年4月1日起，商务部实施了六项推荐性外经贸行业标准，分别是《贯叶连翘提取物》、《当归提取物》、《枳实提取物》、《红车轴草提取物》、《缬草提取物》和《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》，已成为目前国内通用的提取物行业标准[14]。3存在问题3.1缺乏有效的中药提取物质量标准在我国，多数中药提取物没有一个有效的质量标准，现有质量标准尚未与发达国家接轨，其定量指标常常很粗糙，如仅仅测一下某一波长的吸收度值，或单纯以某个指标成分为标准而忽视其它指标成分，造成各指标成分间的比例失调，严重影响提取物的质量。如银杏提取物，国际上认同德国提出的标准，即银杏总黄酮苷含量≥24％，银杏内酯含量≥6％，白果内酯含量≥2.6％，但我国往往仅以银杏内酯的含量作为控制指标，据北京市药检所1998年对国内16个厂家的银杏提取物进行检测后发现，虽然一些厂家的银杏内酯含量达到国际标准，但银杏内酯与白果内酯的比例失调，白果内酯含量不足2％[15]。3.2中药提取物质量标准中未重视中药材质量的控制中药材是中药提取物的源头，其质量直接影响着提取物的质量，但人们往往只重视最终产品质量的控制，而忽视了对原材料产地、种属等方面的选择和考证，未能从源头上控制中药提取物的质量。3.3中药提取物质量标准中未重视提取工艺的规范化通常说“质量是生产出来的，而不是检验出来的”，可见生产工艺对产品质量的重要性。因此，提取工艺的选择与规范是中药提取物质量标准研究的重要环节，然而我国目前的中药提取技术力量较薄弱，提取工艺大部分简单粗糙，更缺乏工艺各个环节上必要的规范[16]。3.4中药提取物质量标准中未重视杂质的控制我国在中药提取物的质量标准中，往往仅将注意力集中在有效成分的含量控制上，对于杂质的控制意识淡薄，量化程度低。如中国药典仅在部分中药提取物的杂质检查项下规定了定量检查指标，如五味子不得超过1％、红花不得超过2％[17]。4发展对策4.1建立有效的中药提取物的质量标准中药提取物质量标准研究的重点应集中在两方面，即“建立化学指纹图谱”和“以生物活性成分测定代替化学成分测定”[18]。首先，应建立以指纹图谱结合功效成分定量测定的方法来控制提取物质量，如贯叶连翘提取物的质量标准规定，功效成分金丝桃素的含量应≥10.3％，且应结合薄层色谱和高效液相色谱的指纹图谱[19]。其次，应建立提取物的生物活性评价方法，以生物活性成分测定代替化学成分测定来控制其质量，但目前国内这方面的研究还处于空白，目前我国中药提取物质量标准的研究主要采用“生产工艺的控制+多指标的定量测定+指纹图谱”的模式[20]，其质量控制指标一般分为功能性描述和安全性描述两个方面，功能性描述以产品的药效物质基础的表达为主，而安全性描述则以卫生学和有害物质的控制为主要内容，主要包括形、色、气、味，或粒度、密度、溶解性等物理特征的描述，有效成分或指标成分的特征反应、色谱光谱特征（即指纹特征）和定量分析指标，水分、灰分、重金属、砷、农药残留或溶剂残留、微生物等的分析方法和限度，以及可能的掺假物的鉴别等[13]。4.2建立规范的中药提取物的质量保证体系由于中药提取物的质量受最初原材料的影响很大，因此中药提取物的质量标准研究首先必须加强中药材质量的规范，采取“种植基地+固定采集时间、部位、加工方法+药材指纹图谱+主要化学成分含量测定”的模式[20]。原国家药品监督管理局于2002年4月17日颁布了《中药材生产质量管理规范（试行）》，简称GAP，对中药材的基原、种植、植保、采收、加工、干燥、包装和贮藏等的方法、条件、时间和设备进行了规范[6]；此外，中药提取物的质量标准中还应建立严格的中药材质量标准，通过指纹图谱加功效成分含量测定的方法来控制中药材质量。中药提取物的质量还受提取工艺的影响，因此还应把提取过程的控制纳入中药提取物质量标准研究的范畴。2001年10月，在原国家药品监督管理局和WHO主办的“中药与植物药国际高级论坛”上，天津天士力集团总裁闫希军先生在借鉴GMP、GAP、GLP、GCP、GSP等成功经验的基础上，首次提出了以《中药提取物生产管理规范》，简称GEP，来规范中药提取物的生产工艺[21]。它主要是对提取过程进行管理，要求建立和执行各单元标准操作规程（SOP），包括前处理、提取、浓缩、分离、干燥、粉碎、筛析、包装等工序的原理、方法、设备、操作、条件和计算公式等[22-23]。4.3重视中药提取物中杂质含量的控制中药提取物质量标准中应严格控制杂质含量。首先，提取物主要来源于中药材，因此中药材是控制提取物杂质的源头和关键，一方面应首选按GAP规范生产的药材；另一方面应采用适当的加工技术降低杂质含量[24]，如中国药典炮制通则中明确规定，药材用前应净制，易带泥土的药材（全草类及某些动物药材）应规定酸不溶性灰分限量[25]。其次，在提取过程中也会引入杂质，故应优化提取工艺，如采用超临界提取法可以很好地解决溶剂残留问题[26]。4.4发展中药标准提取物中药标准提取物是指采用现代科学技术，对传统中药材进行提取加工，得到的一种具有相对明确的药效物质基础和严格的质量标准的中药产品。现在中药制剂的原料主要是中药材和中药饮片，二者在质量标准控制上存在较大缺陷，如中国药典规定，黄芩干燥品的含量标准为黄芩苷不得少于9.0%，但生产实践中达不到这一标准的原料并非少数。而中药标准提取物的化学成分是多种药理活性物质按特定比例组成的集合，其主要功效物质有一定的定量指标，因此，以质量相对可控的中药标准提取物来代替质量不稳定的中药材作为中药制剂的原料，可以从基础环节上最大限度的解决中药制剂质量控制和物质基础等方面的难题，大大避免中药材作为原料所造成的许多不合理情况，保证中药制剂质量的可控性[27]。如今，中药提取物及其制品市场正成为一个新兴产业，要规范这个市场，就必须对中药提取物质量进行严格控制，然而我国中药提取物质量标准研究还处于开始阶段，质量控制标准和规范的缺乏已日益突显成为制约中药提取物生存和发展的瓶颈。因此，我们必须对中药提取物的质量控制标准进行优化、革新，并不断补充，以促进我国中药提取物的健康发展。REFERENCES[1]NONGG.Theindustrialdevelopmentspaceofplantextractislarge[J].HunanForestry（湖南林业），2006，10(6)：39.[2]CHANDRAA，RANAJ，LiYQ．Separation，identification，quantification，andmethodvalidationofanthoeyanidinsinbotanicalsupplementrawmaterialsbyHPLCandHPLC-MS[J].JAgnicFoodChem，2001，49：3515.[3]FLAMINIR，TOMASID．TheanthocyanincontentinberriesofthehybridgrapecultivarsclintonandIsabella[J].Vitis，2000，39(2)：79.[4]XUWG，XUP.TheinternationalstrategyofTCMextract[J].ResearchandInformationonTraditionalChineseMedicine（中药研究与信息），2005，7(10)：34-36.[5]CHENC.ResearchonthemodernizationstrategyofTCM[J]