中药注射剂的研究不良反应及发展前景概况

224中药注射剂的研究、不良反应及发展前景概况中药注射剂是指在中医理论指导下，采用现代科学技术与方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官)的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。中药注射剂起效快，适用于心脑血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者。一、中药注射剂的发展、使用概况1中药注射剂发展简史中药注射剂最早出现在1941年，柴胡注射液首开中药注射剂之先河，该制剂始创于太行根据地百团大战之后，八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”(后定名为利华药厂)，短短几年，该厂自行研制的药品达七八十种之多，柴胡注射液就是其中之一。当时柴胡虽然制成了针剂，但主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辩证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。1954年12月武汉制药厂对传统柴胡注射液重新鉴定，确定疗效并投入大批生产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。上世纪50年代中期到60年代初期，上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。70年代以来，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977年版《中华人民共和国药典》收载了23种以外，各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”，收集大量的中药注射剂。据统计大约有700余种。但1985年版和1990年版的《中国药典》删除了所有的中药注射剂，1995年又开始收载，但仅有止喘灵注射液一个品种。2000年版增加了双黄连(冻干)粉针。近年来，由于贯彻执GMP标准，采用先进设备及洁净技术，采用先进的制剂生产工艺，开发了中药注射剂新剂型，并采用现代分析手段制定质量控制标准，促进了中药注射剂工业水平的提高，中药注射剂的研发成为中药现代化的热点方向之一。2中药注射剂的市场调查中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，尤其是对急重症患者治疗更为有利。它的特点是疗效迅速，剂量比较准确，副作用较少，无消化道吸收过程中的影响，适用于不宜口服或急症病例。中药注射剂为中药研究和发展开辟了广阔的空间，为中药救治危重病人和提高中药疗效提供了新的途径。近十年来，中药注射剂的研究和生产得到了长足的发展，以中医理论为基础，注重中医传统经验的古方、验方，研制了一批有生命力的单方、复方全成分供肌注、静注的新型中草药注射剂。一些疗效显著的品种成了临床的常用药物，被纳入医保目录，为临床治疗疾病提供了更多的选择。据报道，2005年1～10月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占l6种，且前5名均为注射剂，1999～2005年间全国中药注射剂市场平均增长率高达35%，最近3年的增长率均超过了60%，2005年平均增长率高达81.2%。根据测算，2005年国内中药注射剂市场已达到81.2亿元的规模，目前的年销售额约为170亿元人民币，预计未来5～10年，我国的药品消费市场应能继续保持15%以上的年复合增长率，占全国七大类医药商品购进总值的2.93%，整个行业呈现蓬勃发展的态势。根据国家对中医药发展的支持政策和新的医改方案，未来的社区医疗和新农合的就诊率和治疗率将大大提高。社区医疗和新农合将加大推广中医药的使用力度，由于主要的中药注射剂品种均在医保目录内，中药注射剂的需求也将不断扩大。强大的市场份额，被看好的发展前景，刺激着越来越多的生产企业涉足中药注射剂的研制和开225发，且研发投入资金逐年递增，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。截止到2007年8月，取得药品批准文号的中药注射剂有135种，生产企业达317家，其中柴胡注射液的生产厂家竞达117家。3中药注射剂的研制情况在药材或饮片基础上，一般要进行粉碎、过筛、提取、过滤、蒸发浓缩，如要配制液体药剂便可配液、灌封等工艺；如制备固体药剂，则应再经过干燥、再粉碎、过筛、混合，然后按不同剂型进行成型制备工艺。因为大多数药料要经过提取、分离、精制等过程，采用什么方法提取药料，对所得制剂原料和成品的质量、规格影响很大。应按临床用药要求，药料、质地，特别是药料所含有效成分性质，应综合考虑工艺路线和操作步骤。就是同一味药料，提取同一种成分，采用工艺路线和操作方法各不同。设计中药注射剂制法的最大困难是有效成分不清楚。众所周知：中药的化学成分非常复杂，即使单味药也不例外，不仅化学成分非常复杂，对其有效成分也是知之甚少，甚至一无所知。在此情况下，为对质量要求很高的中药注射剂的设计制法，使其依然保持中药利用综合性有效成分治病的特点，确实极其困难。所以，欲以天然药注射剂制法的水平要求中药注射剂的制法，很不现实。但是，注射剂直接注入人体，其中如含有危害人体的杂质，用后势必造成较为严重的、甚至不可挽回的不良反应，要求中药注射剂的制法尽可能完善，则是应该的。3.1常用制备工艺3.1.1有效成分提取法采用有效成分提取法制备中药注射剂，其化学成分和纯度比较容易控制，质量也比较稳定，如果有效成分明确本法不失为一种好的制法。目前采用本制法的中药注射剂极为罕见，由于提取有效成分制备的中药注射剂，纯度高、杂质少、质量便于控制，值得提倡。3.1.2有效部位提取法若主要有效成分基本明确，或有效部位（或有效部位群）清楚，则可采用提取有效部位（或有效部位群）的制法。这种制法虽然不及有效成分提取法的质量稳定，但在目前乃不失为一种权宜之计的制法，可以在严格控制质量的前提下，在积累工业生产和临床应用经验的基础上不断完善。3.1.3水醇法本法由最常用的传统浸提法——水煎法和目前应用较广泛的精制法——醇沉法联合而成。其原理是中药原料中的大部分有效成分既可溶于水中又可溶于醇中，先用水提出有效成分，然后用不同浓度乙醇除去杂质。3.1.4醇水法其原理与水醇法相同。但先用乙醇提取相关成分，可显著降低蛋白质、黏液质、淀粉等在醇中溶解度小的杂质，有利于提取液的进一步纯化与精制。本法虽然具有工序简单、药液受热时间较短的优点；但也存在与水醇法类似的不易彻底除尽杂质、产品稳定性较差、质量不易控制等缺点，也不是制备中药注射剂的理想方法。3.1.5蒸馏法为提取挥发性成分的一种简便而常用的方法，适用于含从挥发油或其他挥发性成分的中药注射剂馏，虽然可以提高成分的含量，或提取挥发油配药液，其含量虽能得到较好的控制，但加热时间较长，可能引起热敏性成分被破坏；挥发油是混合物，其组成不稳定，提取多了效果不一定好，提多少合适，需要研究；在蒸馏过程中也可能存在挥发性有效成分挥散或破坏的可能性。3.1.6含蛋白质有的注射剂含有异种蛋白，容易引起过敏反应。3.1.7附加剂226制备中药注射剂遇到有效成分难溶的情况，或调pH值，或调渗透压，或抑制微生物，往往需要加入附加剂，其中有的会带来不良反应，必须慎重。例如，为了增加溶解度加聚山梨酯80助溶，聚山梨酯80有轻度溶血作用，供静脉注射的注射剂最好不加。3.2制备工艺新进展3.2.1以中药有效成份和有效部位制备注射液中药有效成份是注射有效性的物质基础，由于多数中药有效成份尚不明确，缺少客观的质量控制标准，因而中药注射剂有效成份的变化，影响其有效性和质量稳定性。近几年来，国内外成功地开发了紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、川芎嗪、地高辛、灯盏花素等有效单体成份的注射剂，使中药注射剂的理化性质与药效学水平的相关性成为新药开发不可分割的一部分。丹参粉针、苦参注射液、银杏粉针和清开灵注射剂等均以明确的中药有效部分控制质量，使中药注射剂的有效性水平有了显著地提高。3.2.2以新的工艺技术生产中药注射液中药注射剂的制备工艺，一般为水醇法、醇水法、透析法等，常因其不能适应不同处方中不同有效成分的需要，杂质难以除尽，而影响中药注射剂的质量。超滤在中药注射剂中的应用已经有20多年的时间。超滤是以多孔性半透膜为过滤介质，常温下依靠施压和流速，使提取液流经膜面而使高分子杂质被截留，达到除去杂质，提高药液澄明度的一种膜分离技术。与通常分离方法相比，超滤技术具有明显的特点和优点：不需加热，热敏性物质不易被破坏，比冷冻干燥或蒸发所需能源少，无相变化，不需添加化学试剂，产品回收时不发生盐沉或溶剂蒸发时的化学变化，能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和大分子溶质，具有破坏有效成分小、能量消耗少、工艺流程短等优点。一般说来，超过滤膜的孔径范围大体在50～10000A°，可以截留粒径半径范围为1～20nm，相当于分子量为300～300000的各种蛋白质和高分子化合物。也可以截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值1万～3万的超过滤膜基本上可以保证有效成份的通过，而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截，可达到除去杂质保留有效成份的目的。冷冻干燥技术的应用，解决了中药某些有效成份在生产和贮存期间的稳定性问题，而且对中药注射剂有效成份的含量提出了更高的要求。3.2.3以新剂型制备中药注射剂为了提高中药的疗效，降低副作用，提高中药注射剂的稳定性，近年来，国内研制了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂。靶向给药是近年来重视研究和发展的给药系统，如静脉注射用油酸喜树碱、高三尖脂碱等脂体注射。通过发挥淋巴系统定向性，对癌细胞的亲和性和延长药物的血浆半衰期等特点，提高疗效，降低毒副作用。肝靶向羟基喜树碱缓释毫微球研究表明，经动物静脉注射后，肝中药物聚集量为体内分布的6415%，有效血药浓度的维持时间显著延长。3.2.4以现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量由于光谱分析、色谱分析技术的发展，使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高。如用紫外分光光度法测定银黄注射液中黄芩苷的含量，薄层扫描法测定银黄注射液中的阿魏酸的含量等。利用色谱测定的样品指纹图谱使中药注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了可靠的手段。中药注射剂，虽然在20世纪30年代就有此方面的研究，但发展缓慢，60年代兴起了研究热潮，但进展不大，进入70年代，中药注射剂逐步被人们认识并接受，80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮，取得了可喜的成果。1995年版《中国药典》收载中药注射剂2个，部颁标准收载中药注射剂70个品种。目前具有生产批准文号的中药注射剂将近100种。4中药注射剂的分类目前有国家标准的中药注射剂已达105种，主要的应用领域为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染；另外，还有作为西药申报和批准上市的植物药注射剂。2274.1心脑血管类心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心绞痛等。目前使用频率较高的品种有丹参注射液、川芎嗪注射液、生脉注射液、灯盏花素注射液、黄芪注射液、参脉注射液、参附注射液、葛根素注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液等。4.2抗肿瘤类中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主要用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药，提高患者生存质量。市场表现不错的品种有康莱特注射液、榄香烯静脉乳剂、参芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。4.3清热解毒类具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染，用于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液、山豆根注射液等。部分清热解毒类中药注射剂具有抗肿瘤功能。因此，清热解毒类与抗肿瘤类难以截然划分。4.4其它除以上三大类以外，中药注射剂在治疗风湿、皮肤病等病种上也显示了一定的优势。如用于治疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风痛宁、丁公藤、健骨注射液、红茴香注射液等，以及用于痔疮的消痔灵注射液等。5中药注射剂的临床应用中药注射剂是根据中医药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂。它改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，尤其是对急重症患者治疗更为有利。中药注射剂为中药研究和发展开辟了广阔的空间，为中药救治危重病人和提高中药疗效提供了新的途径。中药注射剂的特点是疗效迅速