中药五类新药的生产工艺要求

综述题目：中药五类新药的生产工艺要求姓名：吴文凡学号：z1415005科目：中药制药工程中药五类新药的生产工艺要求摘要：本文综述了中药五类新药生产工艺现状及存在的问题进行了相应的探讨，并对五类新药中中药饮片进行了相应的概述，随着中药饮片生产企业GMP认证工作的开展，中药五类新药有了更高的生产工艺要求，只要企业严格遵照GMP标准，高度重视饮片生产、质量管理，同时监管部门对企业加以引导和加大质量意识宣传，中药五类新药的生产工艺定会上一个台阶。关键词：中药五类新药生产工艺中药饮片GMPAbstract:ThispaperreviewsthestatusofChinesefivenewdrugproductionprocessesandproblemsforthecorrespondingdiscussion,andChineseHerbalMedicineforthecorrespondingoverviewoffivenewdrugs,withthelaunchingofChinesemedicineproductionenterprisesGMPcertification,theChinesefiveclassofdrugshavehigherproductionprocessrequirements,aslongastheenterprisesinstrictcompliancewithGMPstandards,attachgreatimportancetomedicineproduction,qualitymanagement,andregulatoryguideandtoincreasequalityawarenesscampaignsforbusiness,Chinesefivescheduledmeetingoftheproductionprocessofnewdrugsahigherlevel.Keywords:ChinesefivenewdrugsProductionProcessTCMPiecesGMP中药五类新药分类是按照国家《药品注册管理办法》的规定，根据药品研发和生产申报时的分类，将中药新药注册进行分类一类未在国内外上市销售的药品：1.通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；2.天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；3.用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；4.由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；5.新的复方制剂；6.已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：1.已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；2.已在国外上市销售的复方制剂，改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；3.改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；4.国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。中药五类新药改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。1.国内中药生产工艺现状中药行业的装备和生产工艺仍比较落后，中药质量不高，其中具有“三效”（速效、长效、高效）“三小”（毒性小、副作用小、用量小）“三便”（储存方便、携带方便、服用方便）符合国际标准的中药品种很少，与世界先进的中医药产业水平相比有相当的差距[1]。国产中药缺少与国际接轨的质量标准。在重金属含量、农药残留量、有效成分的标识方面，还没有明确的监控指标，这也是加入WTO后我国中药进入国际市场的主要障碍。国产中药生产缺少GMP规范管理。目前我国的中药生产企业中，中小企业占96%，这些企业中达到GMP要求的不足10%制剂设备水平仅相当于上个世纪70年代的国际水平，系列化、标准化、配套能力差，致使中药内在质量、包装和有效成分测定等与国际标准有很大差距。中药饮片加工由于生产厂家规模小，生产条件简陋，技术工艺落后，炮制规范不统一，致使药材的有效成分流失，饮片质量不稳定[2]。我国中药生产从整理、炮制、灭菌到提取、制剂、包装及一些传统制剂的生产等[3]，都基本上使用机器，有的初步实现了机械化和半机械化生产，有些装备还实现了程序控制。目前单机制药设备已有丸剂设备，包括大小蜜丸机、沾蜡打印机、塑料扣皮机、折方机、蜜丸中盒小盒包装机；颗粒剂设备，包括一步造粒机、喷雾干燥设备、流化床设备；煮提设备，包括连续动态提取、薄膜蒸发、三效浓缩设备；药材前处理设备，包括转锅炒药机、滚筒式炒药机等；多工序连续生产设备，包括动态提取一过滤一浓缩一干燥设备，渗透薄膜蒸发连续提取、连续提取设备、口服液灌装线、药酒灌装生产线等。其次，新型药品的生产引进了一些具有世界先进水平的制剂、包装、检测设备，如软胶囊生产线、滴丸生产线、巴布剂生产线，有的还进行了消化吸收，实现了国产化，逐步向现代化发展。有些企业在某些新剂型生产上已达到了生产工艺工程化，有的已达到世界领先的地位（哈尔滨中药二厂研制的“双黄连粉针”，由于引进世界最先进的制剂设备、检测仪器，工艺、剂型都达到世界领先的水平。可以说生产工艺工程化达到世界领先地位)。第三，制药企业和科研院校十分重视中药生产工艺的研究并取得了明显的成果，促进了生产装备的改进和提高。用正交法优选煮提工艺、滴丸工艺基制配比。口服液澄明度等研究等，不少成果投入生产。采用均匀设计法、模式识别法优选生产工艺。新赋型剂的使用，如卜Cd101果汁澄清剂，控辅料等使工艺水平大大提高[4]。此外薄膜包衣技术超滤技术，中药生物工程技术超声技术等新技术大量应用在制经工艺研制和生产中。第四，采用或引进了先进的检测仪器，HPLC、GC、UV等，使部分企业对传统制剂的原材料、半成品和成品质量检测有了根本性的突破。从一般的感观检查提高为内在质量标准的客观具体指标定量检测。定量检测使药品质量的客观评价、优化生产工艺、工艺工程化有了量化标准。2.中药生产工艺方面存在的问题总体上讲，我国中药制药还处于从经验开发到工程化生产的逐步过渡阶段，在工艺研究方法和生产技术上与先进国家存在着一定的差距。中药材原料生产发展与质量标准化，是我国中药现代化的最大“瓶颈”。传统剂型的生产企业水平低，传统工艺以师带徒传授，装备根据传统工艺主要靠企业自行研究开发，缺乏全盘考虑。由于时间、资金、技术、人才等方面的原因，与新剂型相比还落后很多。新剂型可以引用西药相同剂型的装备，但是不少企业由于达不到规模生产，所以先进设备的利用率普遍比较低，难以形成相应的经济效益。工艺研究项目不少，转化为生产力用于开发成功的药品又十分有限，这些都严重制约着工艺工程化的进程。2.1加强对典型中药装备的基础研究及应用研究国家应给予典型中药装备、典型零件、部件、执行元件和在线检测装置的基础研究工作以较强力度的资助。上述基础性研究耗资较大，短期内又不可能收回投资，但一旦研究成功，可以提高整个中药制药工业技术工程化的水平。2.2制订“中药生产技术及工艺工程化标准”国家及行业主管部门应制订“中药生产技术及工艺工程化标准”，规定企业生产技术及工艺工程化的内涵标准，标准可分为初级标准、合格标准，并提出技术关键等。3.中药饮片生产工艺要求中药饮片按照其本身的特点和管理方式的不同，分为普通中药饮片、毒性中药饮片和直接口服的中药饮片。这几类中药饮片在生产管理上有其共性的地方，也有不同的地方。3.1中药饮片生产工艺GMP标准中药饮片的生产管理同其他制药企业一样，要求按照药品GMP的要求，将规范管理落实在中药饮片生产的全过程，即从药材采购、验收入库、加工生产，到质量审批，直至储存、发运，一直到市场使用的全过程。并将药品GMP的管理重点与中药饮片的实际生产过程联系在一起，减少人为差错到最低限度；防止中药饮片受到污染、交叉污染和混淆；建立中药饮片生产全过程的质量监控，确保中药饮片质量，中药饮片生产对厂区、厂房和设备的要求中药饮片的生产同其他药品生产一样，同样要求生产环境整洁，总体布局合理；要有足够的储存用房及适合生产规模的各种功能间，以满足生产需要；如果企业有直接口服的中药饮片的生产，该类饮片的生产厂房还应达到30万级洁净区的要求，其生产管理也应符合洁净区的管理模式，中药饮片生产企业还应根据企业自身所生产品种及其炮制方法的不同选用合适的生产、检验设备，以生产出合格的产品。3.2中药饮片的生产管理过程中药饮片的生产管理，概括起来讲，主要是生产文件的管理、生产流程的管理与生产过程的管理。其目的是确保按现行经批准的文件进行生产，确保饮片生产全过程受控，确保最终的产品质量安全、有效。生产文件的管理中药饮片生产过程，既是管理文件的传递过程，也是生产物料的流转过程，在实际生产过程中是通过对文件的控制来实现对物料流转的控制。生产文件的管理是要求所有物料、中间产品、成品都要有质量标准和内控标准，要求生产操作和过程监控有章可循，要求生产记录的真实、可靠，能进行生产全过程的有效追踪及成品放行前审核文件的完整性和准确性。生产文件主要包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程和批生产记录等[4]。生产流程的管理生产流程的管理，简而言之，就是生产前、生产中、生产后的管理.生产前中药饮片生产前最重要的是原辅料的管理，中药饮片质量的好坏，在很大程度上取决于原药材质量的好坏。因此，原辅料的管理就显得尤为重要。中药饮片生产前还应对生产现场进行检查，确认生产现场无上次生产的遗留物，清场合格，并准备好本次生产所需的文件、记录、物料等[5]。生产中对于生产过程中的管理，关键要做到以下几点:①要严格执行操作规程，进行工艺查证，不得擅自改变操作内容;②计量要准确，计量准确就是进行称量复核，特别是毒性药材等物料要严格监控投料;③要对中间产品进行抽样检验，对关键岗位进行动态监督，不得允许不合格产品进入下一个生产环节;④各种状态标志要到位，不得出现无状态标志的设备、容器具及物料，以防止交叉污染和混淆。生产后生产结束后，主要是做好生产现场的清洁及场地、设备、容器具、物料等的清场工作；半成品、中间产品的整理。3.3中药饮片生产工艺管理与质量控制生产过程的管理对中药饮片生产过程的管理，主要表现在验证的管理、批号的管理、物料平衡的管理、状态标志的管理、不合格品的管理、偏差的管理等。验证工作是保证中药饮片生产出合格产品的一个重要手段，在实际生产过程中，有产品的验证、工艺的验证、设备的验证等，许多的工艺参数、生产条件只有通过验证才能达到最佳的生产状况，如炒制工序中大多采用炒药机进行操作，但当前的国家标准、地方炮制规范只规定饮片用文火或武火进行炒制，不同的企业、不同的设备，对文火、武火就有不同的要求，这都需要通过验证才能确定。根据药品生产质量管理规范的要求，中药饮片的批号应以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。所谓同一批中药材应指一个检验批号；所谓同一连续生产周期应结合企业实际情况，合理确定；所谓一定数量应根据企业生产规模确定;所谓相对均质是指用于工艺验证考核的定性或定量指标[6]。3.4中药饮片生产工艺过程设备管理状态标志的菅理状态标志分为设备状态、生产状态、物料状态、清洁状态等。每台设备无论其处于使用、检修、清洗、待用、闲置等，在其显著位置都应有符合该状态的标志；在生产过程中，必须有醒目的生产状态标志，以显示本次生产的品种、数量、批号；而物料状态标志内容必须完整，使之一目了然；清洁状态标志要能很明显地看出所标示的设备、容器具、生产工具及清洁工具的清洁状态。不合格品的菅理生产中的不合格品来自原药材拣选过程中及生产过程中监控时发现的部分不合格品，以及质量问题造成的整批不合格品。对于不合格品的管理，要有一整套非常严谨的程序，从不合格品的确认、到不合格品的隔离、标志、原因的查明、处理的申请、最终的审批及监督处理等。在生产过程中出现了不合格品，应仔细分析不合格原因，并要有防止再次发生的措施。3.5中药饮片生产工艺管理的建议随着国家食品