上海交通大学遗传学.

PolygenicdisordersMultifactorialinheriteddisordersComplexdiseases第六章多基因遗传病一、多基因遗传的阈值模型及其应用二、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病易感基因定位的策略和方法多基因特点:（1）等显性(co-dominant)（2）微效基因(minorgene)（3）累加效应(additiveeffect)（4）主基因(majorgene)（5）家族性无特殊传递规律影响多基因遗传的因素:（1）遗传因素（2）环境因素涉及的疾病种类:（1）先天畸形唇裂、腭裂、无脑儿…...（2）常见病高血压、糖尿病、哮喘、精分症、冠心病、消化性溃疡…...（3）肿瘤胃癌、肝癌、乳腺癌…...第一节多基因遗传的阈值模型及其应用（1）质量性状(qualitativecharacters)不连续性状，双峰性或三峰性，符合孟德尔遗传规律例如：单基因遗传病（2）数量性状(quantitativecharacters)连续性状，单峰性，不符合孟德尔遗传规律例如：多基因遗传病第一节多基因遗传的阈值模型及其应用一、身高与多基因遗传1、身材发育的遗传机理假设三对不连锁的等位基因决定身材发育：A1A2;B1B2;C1C2每一对基因的表现行为符合分离律，三对基因之间的组合符合自由组合律。A1A2;B1B2;C1C2的基因频率都是1/2假设标号1的基因使身材偏矮，而标号2的基因使身材偏高。精子A1B1C1A1B1C2A1B2C1A1B2C2A2B1C1A2B1C2A2B2C1A2B2C2A1B1C1A1A1B1B1C1C1A1A1B1B1C1C2A1A1B2B1C1C1A1A1B2B1C2C1A2A1B1B1C1C1A2A1B1B1C2C1A2A1B2B1C1C1A2A1B2B1C2C1A1B1C2A1A1B1B1C1C2A1A1B1B1C2C2A1A1B2B1C1C2A1A1B2B1C2C2A2A1B1B1C1C2A2A1B1B1C2C2A2A1B2B1C1C2A2A1B2B1C2C2A1B2C1A1A1B1B2C1C1A1A1B1B2C2C1A1A1B1B1C1C1A1A1B2B2C1C1A2A1B1B2C1C1A2A1B1B2C2C1A2A1B2B2C1C1A2A1B2B2C2C1A1B2C2A1A1B1B2C1C2A1A1B1B2C2C2A1A1B2B2C1C2A1A1B2B2C2C2A2A1B1B2C1C2A2A1B1B2C2C2A2A1B2B2C1C2A2A1B2B2C2C2A2B1C1A1A2B1B1C1C1A1A2B1B1C2C1A1A2B2B1C1C1A1A2B2B1C2C1A2A2B1B1C1C1A2A2B1B1C2C1A2A2B2B1C1C1A2A2B2B1C2C1A2B1C2A1A2B1B1C1C2A1A2B1B1C2C2A1A2B2B1C1C2A1A2B2B1C2C2A2A2B1B1C1C2A2A2B1B1C2C2A2A2B2B1C1C2A2A2B2B1C2C2A2B2C1A1A2B1B2C1C1A1A2B1B2C2C1A1A2B2B2C1C1A1A2B2B2C2C1A2A2B1B2C1C1A2A2B1B2C2C1A2A2B2B2C1C1A2A2B2B2C2C1卵子A2B2C2A1A2B1B2C1C2A1A2B1B2C2C2A1A2B2B2C1C2A1A2B2B2C2C2A2A2B1B2C1C2A2A2B1B2C2C2A2A2B2B2C1C2A2A2B2B2C2C2表5-5三对非连锁基因的组合格局及其频率基因组合格局身高等级频率6102A1A1B1B1C1C101/645112A1A2B1B1C1C1A1A1B1B2C1C1A1A1B1B1C1C2I6/644122A2A2B1B1C1C1A1A1B2B2C1C1A1A2B1B1C2C2A1A2B1B2C1C1A1A2B1B1C1C2A1A1B1B2C1C2II15/643132A1A2B1B2C1C2A1A1B1B2C2C2A1A2B1B1C2C2A1A1B2B2C1C2A1A2B2B2C1C1A2A2B1B1C1C2A2A2B1B2C1C1III20/642142A1A1B2B2C2C2A2A2B1B1C2C2A2A2B2B2C1C1A1A2B1B2C2C2A1A2B2B2C1C2A2A2B1B2C1C2IV15/641152A1A2B2B2C2C2A2A2B1B2C2C2A2A2B2B2C1C2V6/640162A2A2B2B2C2C2VI1/642、影响身材发育的环境因素如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼。这三对环境因素随机组合的结果，其相应频数组成柱形图，同样可连成一条接近正态分布的曲线。遗传因素和环境条件二者组合，使数量性状的表现型出现数量级差，其分布接近于正态分布曲线。回归现象(regression)二、正态分布总体样本1、均数μX2、标准差σs3、面积与均数、标准差的关系三、多基因遗传病的易感性、易患性和发病阈值（一）概念1、易感性(susceptibility)由遗传素质决定一个个体得多基因遗传病的风险称为易感性。2、易患性（liability)一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险称为易感性。3、阈值(threshold)由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度称为阈值。精神分裂症群体发病率1.0%查表阈值与均数为2.3个标准差四、遗传度的计算遗传度(heritability)：遗传因素即致病基因在决定某种疾病表现型中所起作用的大小，被称为遗传度或遗传力。（一）从群体和患者亲属发病率估计遗传度（1）Falconer公式（1965）（2）对照组公式遗传度的计算方法（1）Falconer公式（1965）h2=b/kb=(Xg-Xr)/ag例：先天性房间隔缺损(congenitalauricularspectdefect),群体发病率为1/1000(0.1%)。调查100个患者的家系，患者的一级亲属（双亲、同胞、子女）共有669人，其中发病22人，患者一级亲属的发病率为0.033(3.3%)。qg=0.1%查得Xg=3.090和ag=3.367qr=3.3%查得Xr=1.838k=0.5h2=(Xg-Xr)/agk=（3.090-1.838)/(3.367)(0.5)=0.74（2）对照组公式：•h2=b/k•b=p(Xc-Xr)/ag（2）对照组公式•例:调查肾结石患者一级亲属1437人，发病36人，其发病率qr=0.025；又调查126名籍贯、年龄和性别均与患者相匹配的对照组一级亲属1473名，其中发病6人，发病率qc=0.004。•P=1-q=0.096•qr=2.5%查得Xr=1.960•qc=0.4%查得Xc=2.652ac=2.962•根据公式：b=p(Xc-Xr)/ag=0.233•h2=b/k=0.233/0.5=0.466（二）从双生子的发病一致率估计遗传度Holzinger公式（1929）H=（一卵双生一致率-二卵双生一致率）/（1-二卵双生一致率）例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressivepsychosis)，调查了一卵双生15对，一致率67%；二卵双生40对，一致率5%。代入公式H=（0.67-0.05)/(1-0.05)=0.62/0.95=0.6526h2=70%-80%遗传度高h2=30%-40%遗传度低疾病和畸形群体发病率%患者一级亲属发病率%遗传度%哮喘4.02080精神分裂症1.01080早发型糖尿病0.22--575迟发型糖尿病2--335遗传度的意义（1）仅表明多基因遗传病中遗传因素作用的相对大小。（2）是一个群体概念，对个人是没有意义的。（3）是针对特定人群，特定的环境来说的对其他环境和人群是没有意义的。1、患者亲属的发病率同他的亲缘级数成反比。（二）多基因遗传病的特点表5-8亲缘级数和发病率关系人群唇裂+腭裂马碲内反足先天性髋关节脱位(女)先天性幽门狭窄(男)总人群0.0010.0010.0020.005一卵双生0.4(x400)0.3(x300)0.4(x200)0.4(x80)一级亲属0.04(x40)0.025(x25)0.05(x25)0.05(x10)二级亲属0.007(x7)0.005(x5)0.006(x3)0.025(x5)三级亲属0.003(x3)0.002(x2)0.004(x2)0.0075(x1.5)2、多基因遗传病患者一级亲属复发风险大致是群体发病率的开方。表5-9先天性心脏病患者一级亲属的发病率病名患者同胞中发病率期望频率(√qg)室间隔缺损4.34.2动脉导管未闭3.22.6Fallot四联症2.22.6房间隔缺损3.22.6肺动脉狭窄2.92.6主动脉狭窄2.62.13、一个家庭中患者越多，亲属复发风险也越高。例：唇裂、腭裂父母正常：第一胎发病风险为群体发病（0.17%)第一胎为患儿，第二胎风险为4%第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为10%4、多基因病患者的病情越重，亲属中再发风险率越高。例：先天畸形患儿严重程度同胞复发风险单侧唇裂，无腭裂2.46%单侧唇裂+腭裂4.2%双侧唇裂+腭裂5.6%5、多基因病的发病存在两性差异时，发病阈值较高的性别对子代的影响大。例：先天性幽门狭窄发病率儿子女儿男性0.5%5.5%2.4%女性0.1%9.4%7.3%6、多基因病发病率远低于单基因病发病率•多基因病群体发病率0.1%-1%•多基因病患者一级亲属发病率1%-10%(单基因病至少25%）（二）多基因遗传病的特点•7、近亲婚配提高子代再发风险•8、单卵双生一致率高于二卵双生一致率