中医药多种机制治疗心律失常的实践

中医药多种机制治疗心律失常的实践北京中医药大学东直门医院作者：王硕仁柴松波石凤芹2010-11-259:43:27发表评论文字大小：大中小文章号：W0426241多种机制药物治疗心律失常思想的提出治疗学是人类在生命科学中对自身疾病这一客观世界的改造，它源于对客观世界，即疾病的认识；心律失常存在于正常人与各种心脏病人中，在病理条件下，各种机械、电、化学性的刺激都可以诱发早搏和传导障碍，而心肌的病理性改变才是心律失常发生的内在原因。恰恰心肌病理性改变是多种机制的：它包括有心肌细胞膜离子通道和受体的改变、心肌原存在的各向异传导的再改变、心肌纤维化、心脏从细胞到组织到器官水平的重构及其相应发生的电重构。心律失常发生的多机制原因决定了治疗学的多种机制措施：有针对心肌细胞膜离子通道和受体的“终止心律失常急性发作”的药物治疗、也有将组织结构与电生理功能、离子通道与心肌病理相结合的“重在病因治疗和抗心肌重构”(1)的中西医药多种机制治疗措施。单一机制药物治疗心律失常的医疗实践给予我们的教育很多，首先是这些针对单一离子通道的阻止剂有重大的安全性问题，第二是其控制心律失常的有效率低，约在30～50%。典型的例证是CAST试验。CAST试验的入选患者均在2年内有心肌梗死病史，holter检测发现其每小时的室性早搏次数在6次以上，约20%的患者有短阵性室性心动过速。随机分成治疗组和安慰剂组，治疗组服用英卡安、氟卡安或莫雷西嗪，结果显示：治疗组随访10个月的猝死发生率是4.5%，而安慰剂组仅为1.2%。总体死亡率在治疗组也按相应的比例升高，且有短阵性室性心动过速患者猝死发生率高于无短阵性室性心动过速者，短阵性室速多的患者猝死发生率高于短阵性室速少的患者。而安慰剂组却无差别。此结果使CAST试验被迫提前终止。改良后的CASTⅡ试验，选用药物是莫雷西嗪，其结果与CAST实验相似。(2)(3)CAST试验使人们认识到：抑制室性早搏并不总是能够减少随访中的死亡。其中有些药物，如Ⅰc类的英卡胺、氟卡胺、莫雷西嗪在抑制了室早的情况下却使长期死亡率较对照组成倍增加。对于Ⅲ类抗心律失常药，2006年9月美国心脏病学会、美国心脏病协会和欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）正式发表的室性心律失常治疗和预防心脏性猝死（SCD）指南指出，对于有心肌梗死病史和非缺血性扩张性心肌病、左室功能受损情况下，胺碘酮可以减少SCD，但心力衰竭心脏猝死研究（SCD-HeFT）的结果提示胺碘酮没有增加生存的益处。索他洛尔有类似于胺碘酮的有效抑制室性心律失常的作用，但其显著的促心律失常作用也不能证实它可以增加生存率。Ⅱ类抗心律失常药β-受体阻断剂抑制室早的作用并不十分强，但已有多个临床试验证实，β-受体阻断剂对于心肌梗死和心衰患者可以改善预后，特别是能够减少猝死的发生率。这些材料十分清楚地表明：1.不同类别或同一类别不同种类的抗心律失常药对死亡率的作用是特异的，与是否抑制了室早并无一定的关联。室性早搏的治疗涉及到两个主要问题，即改善症状和改善患者的长期预后。在各种治疗措施中对这两个结果的影响并不是平行的。2.具有多离子通道综合阻止作用的胺碘酮治疗早搏性心律失常的疗效和安全性均较好。（4）2发生心律失常的心肌组织、细胞和基质具有多种机制的病理性改变2.1心肌梗死（MI）后电生理改变与其器官、组织和细胞改变的关联性我们采用大鼠心肌梗死（MI）实验，研究模型心脏的电生理与器官、组织和细胞的病理关联。大鼠心脏具有四腔心，与人的心脏结构大致相同，大鼠基因的95%与人类同源。应用大鼠模拟人体MI后心律失常具有一定生物学和病理生理学基础。我们采用结扎大鼠心脏左前降支、制作心肌梗死模型。造模后常规饲养4周和8周，并分别应用飞利浦HDI5000超声诊断仪、15MHZ高频线阵探头，进行大鼠心脏二维超声和多普勒检测:①室间隔舒张末期厚度(IVSTd,mm)、②左室后壁舒张末期厚度(LVPWTd,mm)、③左室舒张末期内径(LVDd,mm)、④左房收缩末内径(LADs,mm)和⑤心功能EF值；进行心肌组织免疫组织化学胶原检测。2.2结果：2.2.1MI大鼠左室重量指数（LVMI）四周时为（23.19±5.61）g/m2显著大于假手术组（15.86±0.66）g/m2，八周为（23.27±1.59）g/m2也非常显著大于假手术组（17.08±1.11）g/m2Ｐ值均0.01；2.2.2MI大鼠在4周和8周中,室间隔舒张末期厚度(IVSTd)呈非常显著性地变薄而左室舒张末期内径(LVDd)和左房收缩末内径(LADs)却不断明显增大,表现出典型的离心性心脏重构(见表1)。表1造模4周和8周后，各组超声心动图检测结果比较（mm,±s）组别IVSTdLVPWTdLVDdLADsEF(%)4周Sham1.80±0.10#2.24±0.215.04±0.40#2.78±0.16*86.32±7.62#Model0.78±0.081.90±0.097.95±0.923.18±0.2836.57±9.168周Sham2.22±0.10#2.15±0.114.75±0.98#3.12±0.60*87.85±5.11#Model0.73±0.051.97±0.1610.28±1.023.78±0.5329.72±8.03注：与同期模型组比较#P0.01；与四周同类组比较▲P0.01;2.2.3心肌梗死后大鼠发生修复性心肌纤维化改变，模型大鼠在4周和8周时，心肌组织单位面积内胶原含量均显著高于同期假手术组单位面积内胶原含量，同时模型组心肌组织Ⅰ型、Ⅲ型胶原都非常显著性高于假手术组；但胶原Ⅲ/Ⅰ比例则模型组显著低于假手术组。见表2。表2.4周和八周大鼠MI模型心肌组织Ⅰ、Ⅲ型胶原检测结果（μm2，n=6,±s）组别Ⅰ型胶原Ⅲ型胶原Ⅲ/Ⅰ（%）4周ShamModel1346.94±76.76#10129.29±627.10306.68±52.89#892.33±34.3822.91±4.61#8.83±0.558周ShamModel1775.47±300.92#13698.17±2223.19356.88±16.64#1535.17±102.4220.63±3.95#11.51±2.29注：与模型组比较#Ｐ0.01。对MI模型大鼠进行在体心脏电刺激产生心室纤颤，对室颤阈值和持续时间进行总结，模型大鼠组左室或右室的室颤阈值都显著低于假手术组，而且持续时间在15V电压刺激范围内，均随电压的升高而延长。如表3。表3.MI模型左室室颤阈值及电刺激诱发室颤持续时间的比较（±s）组别室颤阈值（V）1～5V时诱发室颤持续时间（s）6～10V时诱发室颤持续时间（s）11～15V时诱发室颤持续时间（s）16～20V时诱发室颤持续时间（s）假手术组（n=5）4周模型组（n=7）假手术组（n=7）8周模型组13.60±3.054.17±0.989.67±3.144.33±1.63013.88±12.55016.52±24.200.96±2.1418.93±6.216.08±8.0442.06±56.525.74±4.0323.04±14.677.85±8.2942.84±56.027.20±3.8215.81±10.4112.47±8.9665.61±47.59（n=7）注：经非参检验（Kruskal-WallisTest），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。电刺激MI模型大鼠的离体电生理实验有：心脏的动作电位恢复时间（APD90）、有效不应期（ERP）和反映电生理离散度的指标ERP/APD90和左室APD90与右室APD90的离散度，其中ERP/APD90是更重要的反映离散度的指标，是比上述各单项数值更有意义的指标，ERP/APD90比值大说明心电稳定性好，否则心电稳定性差。（5）实验结果见表4。表4MI组离体灌流大鼠左室动作电位数据比较（）组别nAPD90(ms)ERP(ms)ERP/APD90左室-右室APD90(ms)4周假手术组554.18±2.75#55.00±0.00#0.72±0.13#14.96±7.93#模型组664.45±6.0785.83±3.760.52±0.0348.90±15.498周假手术组模型组6688.00±6.99#188.68±6.4061.00±2.24#97.50±5.240.70±0.04#0.52±0.035.00±0.00#22.50±6.89注：与模型组比较，#Ｐ0.01已知心肌中的电折返传导是心律失常的三大成因之一。心肌的不稳定各向异性传导或新发生的各向异性传导都可以形成折返，引发新的心律失常：解剖大折返环、组织学上各向异性传导或功能性微折返均可造成心律失常。（6）从表3和表4中我们可以看到大鼠MI后左室重构模型，无论是在4周或8周都发生了显著的不同于假手术组的电生理离散度增大，成为发生大鼠MI模型左室重构自发性或在体电刺激或离体电刺激心律失常的电生理基础。心肌电生理的离散度指标反映着心肌电活动是否均一和同步，也反映着发生电兴奋的组织的均质性，即心脏的结构问题。上述研究结果已经表现出重构的结构与异常的电生理共同表现于同一个体和同一组别，组织基质的非均质性与组织电生理功能之间具有“构效”关系，二者之间具有相关性。但是谁为因？孰为果？我们进一步应用多元线性逐步回归分析法，将心脏重构的结构与异常的电生理各参数建立数学模型，定性和定量给予结论，我们把改变了的心脏大体结构和心肌组织纤维化作为自变量，将电生理指标（室颤阈值和离散度指标ERP/APD90）作为应变量，试建立函数关系并获得了4个方程：（1）大鼠MI模型的室颤域值与心脏结构的回归方程：Y=1.34+4.12•X（P0.01,R=0.61。X表示IVSd，Y表示室颤阈值）。（2）大鼠MI模型的室颤域值与心肌胶原及其种类的回归方程：Y=11.30-0.005•X（P0.01，R=0.59。X表示Ⅲ型胶原，Y表示室颤阈值）。（3）大鼠MI模型的左室ERP/APD90与心脏结构的回归方程：Y=0.97-0.096•X1-0.029•X2（P0.01，R=0.95。X1表示LVPWTd，X2表示LVDs，Y表示左室ERP/APD90）（4）大鼠MI模型的左室ERP/APD90与心肌胶原及其种类的回归方程：Y=0.71-137.37•X1+0.002•X2（P0.01，R=0.90。X1表示Ⅲ型胶原含量，X2表示胶原Ⅲ/Ⅰ比值，Y表示左室ERP/APD90）。对于这些数学模型的正确性我们在研究工作中给予了模型实际测量值和代入自变量值计算函数值的对照验算，确立数学模型的正确。对心律失常发生具有直接和即刻作用的细胞通讯联系是缝隙连接型，该类型细胞连接使相邻的心肌细胞通过缝隙连接快速交换电信号和Ca2+、cAMP等小分子信号，从而影响心肌细胞的兴奋和收缩。MI大鼠模型表现的缝隙连接型损伤明显。旁分泌型、内分泌型、自分泌型的细胞通讯则对心律失常的发生起着渐进形成和持续影响的作用。注：图中标有颜色处为大鼠MI模型细胞通讯中发生差异基因所在部位图一大鼠MI模型心肌基因芯片细胞通讯分析结果3结构与功能结合、离子通道与心肌病理结合的多种机制心律失常药物治疗的研究3.1联系心肌组织纤维化、器官重构进行改善电生理功能的中西医结合治疗研究的设计是：应用治疗心律失常的多种离子通道抑制剂胺碘酮和中药治疗心律失常的参松养心胶囊作为阳性对照药，从治疗大鼠MI模型的室颤和改善它们的电生理离散度进行比较：（1）与原无治疗心律失常作用的卡托普利与原治疗肝纤维化的中药扶正化瘀胶囊进行对比研究，（2）1/3剂量胺碘酮联合扶正化瘀胶囊进行与各自用常规用药量的对比研究。实验结果显示：四个药物都有提高MI左室重构大鼠模型室颤阈值、改善左室-右室APD90离散度和减小ERP/APD90比值的作用，作用强度为:胺碘酮＞卡托普利；参松养心胶囊的作用近似胺碘酮组、扶正化瘀胶囊作用近似卡托普利组。但是胺碘酮在大鼠MI模型中缺少其他3种药物改善心肌纤维化和抑制心室重构的作用