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海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心lHCV是非甲非乙型肝炎的主要病因l起病隐匿,临床表现轻微,常导致慢性肝炎。l全球约1.7亿人感染过HCVl1%-2%的美国人有HCV感染l我国乙型肝炎仍占大多数lHBV重叠HCV感染的临床表现及病理改变更加严重概述l70年代中期发现为非甲非乙型肝炎l约2/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致l1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒引起l病毒生物学分子特性与黄病毒相似,后被命名为HCV5’NC3010-3033aa3’NC341nt27.43nt(A)nor)nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB衣壳高变区包膜疏水膜解旋酶疏水膜蛋白RNA多聚酶蛋白蛋白蛋白HCV基因结构模拟图l3’NCR---高度变异、Poly(u)、Poly(u/c)及98个碱基高度保守区组成l5’NCR--340核苷酸组成,形成一个环柄杆结构(stem-loop)l两端中间为开放读框(ORF)--9000个核苷酸lE1编码的糖蛋白可能不是单一蛋白,而有二种或更多l3’端的ORF编码的非结构蛋白,至少包括6种蛋白,包括蛋白酶、解旋酶、多种RNA聚合酶及调节肽等l4a基因产生的调节肽具有多种功能E1区域,又称第一高变区(Hypervariableregion,HVR1)—90nt有些病毒存在着第二高变区(HVR2),即在E2/NS1区域近3’-末端处—21ntOkamoto--1,2,3,4型Enomoto--PT,K1,K2a,K2b型Simmonods--1a,1b,2a,2b型lHCV至少存在6个基因型lHCV亚型已超过50个,最常见的为1a,1b,2a,2b亚型1,2,3型及其亚型分布世界各地:4型主要分布在非洲,是扎伊尔及埃及的主要基因型l5型是南非的主要基因型l6型及其亚型主要发现在亚洲HCV不能诱导保护性免疫HCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止8种同种或异种HCV再感染HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种HCV重叠感染宿主因素,如不能诱发保护性免疫病毒因素,如病毒变异与HCV-RNA整和到宿主基因无关HCV诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除HCV感染大多数RNA病毒在复制过程中,易出错在同一个体内很难找到完全相同的RNA基因基因之间关系甚密,这就是所谓准基因株病毒准基因围绕主要基因,数量以主要基因为主感染某一时期,各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态主要基因起主要地位,是由于主要基因复制率较高之故免疫靶基因不单是主要基因,而是基因的复合体免疫逃避作用,导致病毒的持续感染耐药病毒株的产生疫苗失败减毒活疫苗恢复致病性等HCV-RNA基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系准基因越复杂,干扰素疗效也越差宿主体液及细胞免疫压力病毒复制出错HCV基因变异逃避宿主免疫系统攻击作用HCV持续感染产生中和抗体中和抗体清除病毒的能力极有限★对所分离的病毒有作用★对准基因复合体无效HCV中和抗体主要作用部位在HVR1区HVR1基因的变化是体液免疫作用的结果最近又发现E2保守区(HVR1外区域)分离到中和抗体HCV抗体测定HCV抗体测定的其他试验分子生物学的检测★定性试验:检测血清中是否有HCV-RNA的存在★定量HCV-RNA测定:估计患者血清中HCV-RNA含量★HCV-RNA基因分型:确定HCV-RNA基因性质组织培养分离出的病原体对诊断非常有用第一代HCV抗体抗体检测用酶免疫测定法(EIA)------优点多,方便、重复性好、成本低EIA-1是用HCV-NS4基因段重组抗原,命名为C100-3--------敏感性及特异性均不理想仅80%患者HCV抗体阳性假阳性很高第二代HCV抗体EIA-2(1992)试验含有NS4、核心及NS3基因抗原-----代表了多种抗原敏感性及特异性有改善HCV血清阳转平均窗口期(windowperiods)明显缩短血清阳转的平均时间EIA-2----10周左右EIA-1------16周阳性率为95%第三代HCV抗体测定EIA-3含有重建核心和NS3抗原及NS5抗原敏感性有增加(97%)血清阳转时间为2-3周第二代RIBA-----抗HCV补充性试验内含抗原与EIA-2相同但以免疫印迹形式结果可解释为阳性、可疑及阴性高危人群中的抗HCV阳性标本,没有必要行补充试验第三代补充试验(RIBA-3)其特异性更好逆转录PCRRT-PCR方法各家不一,缺乏标准化有许多因素影响着PCR方法,如标本处理及储存形式,引物设计、扩增倍数、反应条件、DNA产物的污染、扩增后产物检测系统等严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要药盒并不能完全保证结果的可靠性估价血清中HCV-RNA水平反映感染机体的病毒复制率及清除率在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定目前有二种方法可定量HCV-RNA水平,即靶扩增技术如定量PCR方法及信号扩增技术如支链DNA法检测基因型方法一般分为二类:⑴检测HCV基因的点突变的筛选试验⑵评估HCV基因更大片段的验证性试验HCV基因型的筛选试验有:(1)对HCV高度保守的5’-NC区域行限制性片段长度多型性分析(RFLP)(2)对HCV-5’NC区域行逆转录斑点杂交分析,又名LIPA方法(3)用型特异的引物对HCV核心基因巢式PCR。在临床应用中RFLP与LIPA差异较小。(4)病毒蛋白抗原性分型评估HCV基因更大片段的验证性试验-----序列分析抗HCV(EIA-2)+确诊RIBA-2PCR肝穿阴性可疑阳性阳性阴性排除PCR肝穿随访排除肝活检-----黄金标准ALT水平------不能反映肝病的严重程度血清HCV-RNA水平-----不能评价肝病的严重程度HCV基因型----HCV-1b型与严重肝病之间无关系适应症:(1)持续性或间歇性ALT异常6月(2)疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等禁忌症:(1)凝血功能严重异常(2)终末期肝病肝活检的不利因素:(1)产生并发症(2)患者拒绝(3)费用丙肝的组织学特征:⑴脂肪变性⑵淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成⑶胆管损伤非绝对,偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中所有报道的特征性改变有所差异半定量方法,包括4个特征:⑴汇管区周围坏死(碎屑坏死)伴有或不伴有桥样坏死⑵肝实质细胞损伤⑶汇管区炎症⑷纤维化评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统即(G0-G4)(S0-S4)Knodell积分常用来排除主观因素,但在实际应用中并不能完全排除是评价慢性丙肝自然史为治疗方案的选择提供依据⑴预示干扰素治疗的反应率⑵决定何时开始、推迟或终止治疗⑶如果知道HCV感染时间,肝穿刺结果则可推知其肝病进展概率有助于证实其他肝病,如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗目前仍没有统一意见。因此,除非特别需要(如第二次治疗开始),一般不作常规治疗后肝穿刺ALT异常者肯定有慢性肝病的存在,但ALT正常者不能保证肝组织正常ALT水平不能预示肝病严重程度ALT水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度HCV-RNA水平与肝组织学改变之间无相关,不能预示肝病程度的严重性关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚:肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果,而外周血参数的检测,只反应检测当时的情况。HCV相关HCC主要发生在HCC发生率为中等的地区,如北欧及日本在HCC发生率较高地区,HCC仍以HBV感染为主在意大利、西班牙及日本,约50-75%的HCC与HCV感染有关少数北欧国家如希腊,抗HCV阳性的HCC不到20%美国各地区差异很大来自南佛罗里达洲一份报告,50%以上的HCC中抗HCV阳性,许多患者为拉丁美洲人来自Alaska报告,仅极少数HCC中可查到抗HCV,HCC的主要原因仍为HBV感染Baltimore研究报道,约16%HCC患者抗HCV阳性,并且大多数患者HCV-RNA阳性losAngelos的非亚洲的HCC患者约33%抗HCV阳性确切机理仍不清楚HCV核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用:⑴能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞⑵具有抑制凋亡作用HCV基因型对HCC的作用不一HCV相关HCC的发生与肝硬化有关在各种原因所致的肝硬化中,其致HCC的危险性不一HBV与HCV同时感染:发生HCC的相对危险为82.5,而单纯HCV感染其相对危险性仅为6.6饮酒:加剧慢性丙肝过程,加速发展成肝硬化,酒精可增加循环中HCV-RNA含量卟啉病HBV相关HCC发病较HCV相关HCC为年轻HBV相关HCC中常伴有肝硬化,而HCV相关HCC中几乎所有病例合并肝硬化HBV相关HCC其癌肿常为单个,而HCV-HCC则开始就为多中心如果60%HCV感染患者发生慢性肝炎,其中20%患者在10年内发生肝硬化,则HCV感染患者的12%将发生肝硬化。如估计HCC每年发生的危险性为1-4%,则20年后,约1.2-4%的HCV感染者将发生HCC,而1.9-6.7%得慢性肝炎及9.6-33.5%的肝硬化患者将发生HCC。丙型肝炎的治疗具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用抗HCV的确切机理仍不清楚目前常用的有四种-干扰素,即-2a、-2b、-nI及-C其他类型干扰素尚待进一步评价-2b干扰素是用人白细胞-2b基因通过重组DNA技术产生而成-2a干扰素也是人白细胞基因经重组DNA技术产生,但其基因结构与-2b只相差一个氨基酸-nI干扰素是人淋巴母细胞产生的9个干扰素亚型的复合物-C干扰素(a-consensusinterferon)是通过筛选各种干扰素亚型,保留其相同的氨基酸,形成一致的分子结构,然后根据此序列合成DNA,再进行克隆产生HCV抗体阳性或HCV-RNA阳性的慢性肝炎患者ALT升高在正常上限的1.5倍以上无严重其他并发症及精神异常治疗前一年内曾行肝穿刺检查ALT被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后ALT正常持续在6个月以上HCV-RNA消失也作为一个有效反应的指标一般以三个时期来评价:治疗过程中治疗结束后随访过程中干扰素治疗的结局l无反应(无效):ALT或HBV-DNA或HCV-RNA6月内没有降致正常或消失l部分反应:ALT或HBV-DNA或HCV-RNA治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各指标又出现异常l完全反应(有效):ALT或HBV-DNA或HCV-RNA治疗后正常或消失,停药后6个月内仍正常l复发:完全反应患者以后又始出现各指标异常在治疗过程中可发生另外两种情况:⑴突破(breakthrough),开始ALT降至正常或HCV-RNA消失,而后ALT又开始升高或HCV-RNA转阳。⑵ALT水平在治疗中始终不正常复发是治疗过程中ALT正常或HCV-RNA转阴,停药后ALT升高或HCV-RNA转阳组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相当重要的另外情况即1)治疗结束后ALT接近正常,然后降至正常,这些患者按定义为无反应者,但其很可能有病毒学上的反应2)有些患者为完全反应,但其HCV-RNA不消失,这些患者按定义为反应者,但很有可能复发。有些患者为部分反应,即ALT水平降低,但不正常,组织学有改善,血清病毒不消失等以6个月为一疗程的治疗中,一般认为,治疗末反应率(ETR)为35%~50%,持续反应率(SR)为8%~21%,病毒ETR为27%~35%,SR为8%~12%以12月为一疗程中,ETR与6月疗法无差异,但其复发率明显减少,SR为19%~42%,2倍于6月疗法近年来对干扰素治疗随机研究进行Meta分析认为首次治疗的最佳方案为3Mu,3/w×12月约20%~30%HCV感染人群进展成肝硬化肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增
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