三七毒理学研究进展

《毒理学》课程论文院系：生物科学与工程学院专业：生物工程年级（班级）：1102班姓名：宋晓丹学号:1112024051授课教师：完成日期：三七的化学成分及毒理学研究进展摘要:三七为常用中药，为五加科人参属植物始载于《本草纲目》，在我国已有400多年的栽培历史，具有散瘀止血、消肿定痛之功效，还能抗炎、保肝、抗肿瘤、镇痛等。三七复杂的化学成分是其良好功效的基础，目前已从三七中发现了百余种化合物，本文根据化学成分综述了三七有效成分的药理学研究进展以及其在血液系统、心血管系统、中枢神经系统、抗衰老等方面的应用，探讨了各类化合物今后的研究方向，以期为三七的进一步研究提供有益参考。关键词:三七;有效成分;毒理学;作用机制三七为五加科植物三七panaxnotoginseng(Burk.)F．H．Chen的干燥根，又名田七、滇三七、参三七、血参、田三七等，为五加科人参属植物主产于广西、云南，四川、广东、湖南等地亦有少量引种]1[。其根、茎、叶、花均可入药，是复方丹参滴丸、云南白药、片仔癀、复方三七口服液等常见中药制剂的主要成分之一，目前以三七为配方进入《国家基本药物目录》和《国家中药保护品种目录》的制剂达20余种。作为我国传统的名贵药材，三七生物学特性方面的研究也已十分详实。本品性温，味甘、微苦，归肝、胃、心、大肠经，具有止血散瘀、消肿定痛的功效，主治吐血、咳血、尿血、便血、血痢、崩漏、产后出血、外伤出血、跌仆损伤、胸痹心痛、脘胁久痛、瘕积块、血瘀经闭、痛经、产后瘀滞腹痛、疮疡肿痛]2[。与三七散瘀止血、消肿定痛功效相关的药理作用十分广泛，包括止血、抗血栓、促进造血、扩血管、降血压、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、抗炎、保肝、抗肿瘤、镇痛等]3[。其中含有大量的总皂贰。已经证明三七能扩张冠脉]4[;具有止血作用]5[;促进蛋白质合成]6[:抗病毒、皮肤真菌]5[等药理作用。近年来，每年有关三七的文献报道在700篇左右，内容主要集中在三七中化学成分的分离提取和药效药理方面。三七的药理作用主要体现在对血液系统、心血管系统、脑血管系统、神经系统、代谢、免疫调节系统等的影响]87[近年来,有关三七的药理学研究报道较多为此,本文试作初步归纳。现就三七有效成分的药理学研究进展综述如下。1有效成分三七的主要成分为达玛烷型四环三萜类、三萜皂苷以及三萜类寡糖苷，还含有三七素、β－谷甾醇、β－谷甾醇－3－O－β－D－吡喃葡萄糖苷、三七糖苷等。此外，三七根含有多种挥发油，主要有α和γ－依兰油烯、香附子烯、丁香烯等烯类，棕榈酸甲酯等酯类，辛酸、乙酸等酸类，3－壬烯－2－酮等酮类和多种烷类]8[。2三七的毒理学研究给大鼠三七总皂苷（PNS）后,可提高最大失血量,促进血压恢复,增强机体对失血的耐受性。其机理在于保护失血性休克代偿期的心肌收缩性能,改善心输出量及心脏的泵血功能,并能阻止外围血管总阻力增高,减轻心脏泵血阻力及休克时心脏左心室后负荷]17[。提示PNS对失血性休克有一定的防治作用。2.1毒性作用研究关于中药三七毒性研究的资料很少，但PNS由于在临床治疗中普遍使用，有少数关于其毒性作用的研究。2.1.1细胞毒性作用在成纤维细胞的培养液中加入1.6mg/mlPNS,可观察到细胞收缩，漂浮死亡(当剂量增加到3.2mg/ml时细胞大量崩解死亡.(原代培养大鼠肾小球系膜细胞（MC），在培养液中加入不同浓度的PNS，用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)比色法观察到PNS浓度大于0.8mg/ml时对大鼠MC有细胞毒性作用。2.1.2对肝脏、肾脏的毒性作用PNS以50、150和450mg/kg•BW，每日为大鼠肌肉注射，连续给药28d。高剂量组在注射的第3天，出现动物的死亡。实验结束时，存活动物处观察:病理切片高剂量组可以观察到肝窦扩张，肝细胞灶状坏死和炎性细胞浸润;肾小管上皮细胞弥漫性水样变性和坏死，胞浆疏松，坏死上皮细胞脱落。中、低剂量组肝脏可见散在空泡变性，偶有肝细胞坏死;肾脏上皮细胞坏死脱落，肾小管上皮细胞灶性水样变形，炎性细胞碎片堆积。2.1.3其他以大于150mg/kg•BW的剂量大鼠股静脉注射PNS，观察到大鼠血压下降#心率减慢、心室收缩压降低，心室压变化速率降低。在临床注射PNS时，剂量过大会发生溶血，但口服不具有溶血毒性。三七素是三七止血作用的活性成分，动物实验表明:三七素具有神经毒性。2.2安全性评价对于三七的安全性评价研究资料多来源于中国，并且大多是关于其成分单体，也有一些是含有三七的产品，但多为复方，涉及到药物配伍的安全性评价是含有三七的产品，但多为复方，涉及到药物配伍的安性评价2.2.1急性毒性试验三七水提物小鼠腹腔注射的半数致死剂量(LD50)为3.77g/kg•BW。熟PNS小鼠皮下注射的LD50为（345±1650）mg/kg•BW。静脉注射的LD50为（33±32）mg/kg•BW。三七醇提物小鼠静脉注射的LD50（836±17)mg/kg•BW,PNS小鼠静脉注射的LD5为447mg/kg•BW。关于产品三七睡舒胶囊由三七，酸枣仁，五味子等配伍制成，人的推荐服用量为1.2kg•BW•d,小鼠关于产品三七睡舒胶囊由三七、酸枣仁、五味子等配伍制成，人的推荐服用量为1.2g/60kg•BW•d,小鼠灌胃其最大给药量大于20g/kg•BW,大鼠灌胃其最大给药量大于16g/kg•BW。2.2.2亚急性毒性试验三七粉1g/kg•BW、PNS0.4g/kg•BW分别给兔灌胃,1次/d,7d为1疗程，每个疗程间歇1d，连续4个疗程。在三七粉组血糖有降低外，红细胞、白细胞及分类、血红蛋白、凝血时间、血清胆固醇、血清总脂及β-脂蛋白均无明显变化;兔每日饲喂三七绒根700-800mg/kg连续2个月，血项、肝肾功能及脏器组织检查均无异常。产品三七胶囊按成人推荐摄入量(9粒)的(3、100和300倍，连续喂食大鼠30d，高剂量组动物体重增加低于对照组、白细胞减少，血清胆固醇高于对照组，其他血清化指标、肝肾脏器系数#肝肾组织病理学检查各剂量组与对照组相比差异无统计学意义。保健产品三七睡舒胶囊，按人推荐剂量的25、50和100倍，受试物掺入饲料中连续饲喂大鼠30d，结果观察到大鼠进食、活动及生长发育均正常，血常规个脏器系数及病理组织学检查与对照组相比均无明显差异。2.2.3遗传毒性试验在三七睡舒胶囊遗传毒性评价的试验中，鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验(Ames试验）312.5、625、1250、2500和5000μg/皿的5个剂量组均未呈现致突变作用;小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验625、1250、2500和5000mg/kg•BW4个剂量组微核率与阴性对照组之间差异无统计学意义;鲜三七液遗传毒性试验中，小鼠骨髓细胞染色体畸变试验，1、2和5g/kg•BW个剂量结果均为阴性；小鼠睾丸生殖细胞染色体畸变试验，与上述相同的3个剂量结果也均为阴性；小鼠致畸试验，以1.5/3和7.5g/kg•BW3个剂量组灌胃10d,将结果观察到3个剂量组胎儿畸形、胎鼠的平均体重和身长于对照组相比无显著性差异，骨骼透明标本和内脏标本观察，与对照组相比也无异常表现。3结语与展望三七是一味名贵中药，李时珍在!本草纲目《本草纲目》中称“金不换”，足矣见其价值。随着对其研究的深入，三七越来越多的生物活性及药用价值被人们所发现，并且为人类的健康保健服务。三七的药理活性研究已经深入到分子水平，不仅对其药理作用进行研究，还对其药理作用的发生机制进行探讨。但是关于三七的亚慢性和长期毒性的研究资料缺乏，对其安全性的评价也没有一致的结论，为三七的广泛应用，深度开发带来了阻力。本文通过对三七的毒理学、药理活性研究现状进行综述，以期为三七安全、有效、合理地开发利用提供理论依据。经过国内外研究者们近80年的努力，已从三七中分离、提取、鉴定了百余种化合物，基本阐明了三七中主要化合物的结构组成。其中，三七中主要以皂苷类成分为主，并已经从三七的各个部位中鉴定了80多种皂苷类成分，并在此基础上探讨了影响其主要皂苷量的因素。三七素作为三七止血活性的主要活性物质，在三七的药理学研究中占据了重要位置，因此，笔者建议将三七素的量也作为评价三七质量标准的因素之一。三七中多糖、黄酮类、炔醇类以及挥发油等成分的研究相对缓慢，应考虑尽量使用一些前沿、创新的研究思路去探索新的化合物。此外，随着科技的进步和新分离提取鉴定方法的出现，还将不断有新化合物从三七中分离出来。这将为进一步研究人参属植物中的化合物提供思路。同时，不能仅从单一化合物着手去研究三七的三七的有效成分种类很多，这些有效成分单用或联用的药理作用也很广泛。今后不但要探明三七有效成分的结构、分离方法、药理作用，还要进一步探明其作用机制，以便为临床治疗、预防保健及基础研究提供科学依据。参考文献[1]张贵君．中药鉴定学[M]．北京:科学出版社，2002:283．[2]南京中医药大学．中药大辞典[M]．第2版．上海:上海科学技术出版社，2006:1413－1415．[3]侯家玉．中药药理学[M]．北京:中国中医药出版社，2002:772－774．[4]周金黄等.中药药理学,上海:上海科技出版社,1986:213,183[5]吴葆杰.中草药药理学,北京:人民卫生出版社,2052,105[6]张宝恒.中草药,1984;15(l1):34[7]冯陆冰,潘西芬,孙泽玲.三七的药理作用研究进展[J].中国药师,2008,11(10):1185-1187.[8]王楠,万建波,李铭源,等.三七治疗动脉粥样硬化的研究进展[J].中草药,2008,39(5):787-789.[9]南京中医药大学．中药大辞典[M].第2版.上海:上海科学技术出版社，2006:1413－1415．[10]杜淑伟，刘树迎．三七总皂苷对心血管细胞信号转导影响的研究进展[J]．解剖学研究，2008，30(3):220－224．[11]严永兴，梁丽贞，周智林等．三七三醇皂苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注后不同恢复时期脑梗死体积和Nogo－A表达的影响[J]．中国中医药科技，2010，17(5):407－408．[12]吕继红．三七总皂苷对氧糖剥夺的皮质神经元损伤的保护作用[J]．中国社区医师(医学专业)，2010(9):7．[13]李花，赵子进，潘丁，等．三七总皂苷对脊髓损伤后的保护作用及GFAP相关机制[J]．现代生物医学进展，2010，10(10):1825－1827，1835．[14]周雯，曾园山，张伟等．三七总皂甙对大鼠脊髓损伤后背核和红核神经元存活的影响[J]．解剖学研究，2007，29(2):97－100，114．[15]谢纪青，金建生，付次双．三七总皂苷对慢性肾缺血肾间质纤维化的防治作用[J]．福建医科大学学报，2010，44(1):40－44．[16]杜月光，柴可夫，杨明华，等．三七皂苷对糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究[J]．中国中医药科技，2010，17(1):40－41．[17]李麟仙等.中国药理学报,1955:9(1)52[18]张宝恒等.中国药理学通报,1990;6(4),236[19]郝庆朝等.中国药理学报,1986;7(3),252[20]刘杰等.中药通报,1985;10(10):4[21]吕兰燕等.常用中药药理,西安.映西科技出版社,1979:137[22]董而博等.中草药,1990,21(4)：26