一致性评价法规汇总

一致性评价法规汇总本文作者：楚广庆／北京星昊医药来自巍信智会群原创分享，转载请与作者联系一致性评价是今年最热门的一个话题，近期国家发布了大量的法规，下面我们共同对相关法规进行梳理。=======================1、总局公告2015年第117号“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告”=======================大家都知道，临床数据核查是制药业2015年的大事件，也被称作“7.22惨案”，公告中要求：“对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整”，共有1622个品种开始第一轮的临床核查。公告中要求用“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”，从源头上保障药品安全、有效，也提到“对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请”等处罚措施，=======================2、国发〔2015〕44号“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见”=======================随后，国务院正式发布44号文，重点针对药品注册中存在的“注册申请资料质量不高；仿制药重复建设、申请，市场恶性竞争；临床急需新药的审批长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册”等问题，正式拉开了本轮药品改革的大幕，也将一致性评价工作上升到国家高度。第三条提出“加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。第六条提出“将仿制药由现行的‘仿已有国家标准的药品’调整为‘仿与原研药品质量和疗效一致的药品’。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致”。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品质量和疗效一致性问题”。第七条提出“对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果”。（续）“参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。”（续）“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”（续）“质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。”第十四条提出“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。”可以说，后面制定的一系列相关法规，均是以此文件为基础的，如果大家正在从事一致性评价工作，建议认真阅读此文。=======================3、国食药监注[2013]34号“关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知”=======================其实，早在2013年，国家局就已经发布了“关于开展仿制药一致性评价的通知”，并配套了工作方案和工作计划，如下：2013年，开展50个基本药物品种质量一致性评价工作。2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价工作。2015～2020年，全面完成基本药物质量一致性审查工作。由于种种原因，后续工作没能展开，从最新的通知来看，现在一致性评价的工作进度已经明显提速。=======================4、国办发〔2016〕8号“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”和食药总局“关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项（征求意见稿）”=======================这是今年3月以国务院的名义，专门为一致性评价下发的文件，随后国家局也出台配套的意见草案，进一步明确了范围、时限、参比制剂、企业责任和监管责任等内容。在附录中还列出了292个基本药品的目录，这些品规在2018年底前必须完成一致性评价。评价对象：1、化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。（国务院8号文）2、化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。（国家局征求意见稿）基本药物时限：1、国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。（国务院8号文）2、凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。（国家局征求意见稿）其它药品时限：1、化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。（国务院8号文）2、上述第（二）款以外的化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。（国家局征求意见稿）鼓励企业开展一致性评价工作的相关措施，包括：可在药品说明书标识；申报作上市许可持有人；在医保支付方面予以适当支持；医疗机构优先采购、优先选用；在技术改造给予支持等内容，也提及同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。目前，河北省政府已于5月4日发布冀政办字〔2016〕71号“河北省人民政府办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见”，这是第一个以省政府名义下发的关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的文件，这也说明一致性评价工作已经正式进入到全面实施阶段。=======================5、总局公告2016年第51号“关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告”=======================这次药品改革的另一个重头戏就是药品注册分类改革，新发布的化学药品注册分类方案明显简化了药品分类方式，直接把药品注册分为新药（创新药、改良药）和仿制药（仿国外、仿国内）两类。相信新修订的药品注册管理办法也会很快发布。为解决药品注册申请积压，总局还发布了“关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见”（食药监药化管〔2016〕19号），对具有明显临床价值的7种情况、防治7种疾病且具有明显临床优势的药品列入优先审评审批流程。近期CDE也分别发布了HCV、抗肿瘤药物的优先审评名单，相信对新药研发会有很强的导向作用。刚刚公布的“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”（2016年第80号通告）也根据新的注册分类按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分别提交申报资料，其中的MAH、辅料包材关联审评等等都透露出一些新的信号。具体的新旧申报资料对比论坛上可以找到，信息量太大，请有需要的同学慢慢品味。=======================6、总局通告2016年第61号“关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告”=======================这是一致性评价非常重要的三个指导原则，分别是：1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则3.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则-----------------------6.1参比制剂-----------------------参比制剂包括原研药品和国际公认的同种药物，要“具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品”。选择原则（先后顺序）（一）首选国内上市的原研药品。（二）选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂。（三）选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。（四）若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。备案时间：60个工作日在申报流程方面，国家局刚刚发布了“关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告”（2016年第99号公告），药品生产企业、行业协会可通过备案的方式申报参比制剂，需提交“综述资料”，包括国内外研发历史沿革与目前使用情况、国内上市情况等内容。鼓励原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业，主动申报作为参比制剂，原研地产化药品申报提交“原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料”也可申报参比制剂。同时，国家局也出台了一次性进口有关的征求意见稿。-----------------------6.2溶出曲线-----------------------指南提出“溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险”。主要从溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等方面来指导如何确定适宜的试验方法，也强调“方法建立后应进行必要的验证”。在结果判定方面，可以采用相似因子（f2）和快速溶出的方法。在溶出仪方面要求“应能够通过机械验证及性能验证试验。”国家局也专门发布了“关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告”（2016年第78号通告），主要从以下方面对溶出仪的技术参数进行验证：验证参数测量点技术要求溶出度仪水平度溶出度仪水平面板，在两个垂直方向分别测量≤0.5°篮（桨）轴垂直度紧贴篮（桨）轴，在夹角为90°的两个方向分别测量90.0°±0.5°溶出杯垂直度紧贴杯壁，在夹角为90°的两个方向分别测量90.0°±1.0°溶出杯与篮（桨）轴同轴度上部测量点：靠近溶出杯上缘下部测量点：靠近篮（桨叶）上方（圆柱体部分）≤2.0mm篮（桨）轴摆动篮（桨叶）上方约20mm≤1.0mm篮摆动篮底部边缘≤1.0mm篮（桨）深度篮（桨）下缘距杯底部25±2mm篮（桨）轴转速篮（桨）轴±4%溶出杯内温度溶出杯内37℃±0.5℃指南要求溶出度仪在安装、移动、维修后，均应对其进行机械验证，通常每6个月验证一次，生产溶出仪的企业又可以大赚特赚一笔了，比如X大X发。验证方式“可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求”。-----------------------6.2生物等效性-----------------------提到BE，估计老板们的心都在滴血，现在的友情价都要翻10倍了，都是临床核查惹的祸啊。因为临床方面接触较少，具体内容不做过多解读，欢迎哪位同学做专题分享。这里主要提及几个通知：2015年底，化学药生物等效性（BE）试验由审批制改为备案管理，见2015年第257号公告“关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告”，范围包括：“已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。”针对当前临床资料不足的情况，总局发布2016年第87号公告“关于台湾四家医疗机构承接药物临床试验有关事宜的公告”，这或许是将来一个新的方向，当然目前的局势，不确定性很多。另一个就是大家都很关注的BE豁免，2016年第87号通告“关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告”（注：这个是通告，与之前的公告是两个不同文件），对于BCS分类1类和3类的药物，只要“处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免”。（与征求意见稿比较，明确指出适用范围：“本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免”。）=======================7、公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制