[药理学]RAS系统药物.

药理学教研室第二十三章肾素-血管紧张素系统药理目的要求掌握：了解：目的要求了解血管紧张素转化酶抑制药分类，药理作用、临床应用及不良反应。掌握AT1受体拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。第一节肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）构成：肾素、血管紧张素及受体局部组织RAS：肾脏、心脏、血管等RAS循环血浆RAS功能：维持体内水、电解质、血压、内环境稳定的重要体系之一分类：RAS系统Ang原AngⅠAngⅡ激肽原缓激肽失活ACEAT1-RAT2-R血管收缩、醛固酮↑BP↑、心血管重构No↑、部分对抗AT1-R肾素ACEI糜酶血管扩张血压下降NoPGI2激肽系统1.交感神经张力：球旁器β1受体兴奋Renin2.肾内压力感受器肾内压过低Renin3.致密斑机制远曲小管Na+Renin一、Renin分泌的调节RAS4.化学与药物因素抑制：AngⅡ促进：ACEI、NO、DA、PG5.细胞内cAMP机制β-R激动药、磷酸二酯酶抑制药cAMPReninAngⅡ、加压素、Ca2+导入剂等胞内Ca2+ReninRAS二、血管紧张素转化酶（ACE）ACE分类：细胞型：存在于细胞膜表面，调节血压血浆型：存在于体液中,可溶ACE催化反应：AngI缓激肽AngⅡ失活①②血管紧张素转化酶激肽酶Ⅱ①②RAS三、血管紧张素及其受体1.血管紧张素：AngⅠAngⅡ肾素ACEAng原2.受体：AT1-R：AT2-R：正性肌力，收缩血管，心血管结构改变，影响肾脏血流动力学及滤过率激活缓激肽B2受体，促进NO合成RAS第二节血管紧张素转化酶抑制药angiotensinconvertingenzymeinhibitorACEI1、分类（1）含有巯基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性药与前药依那普利→依那普利酸，可与Zn2+结合福辛普利→福辛普利酸，可与Zn2+结合[化学结构与分类]ACEI1.阻止AngⅡ的生成及其作用：血管舒张、醛固酮↓、血容量↓、血压↓、抑制心血管肥大增生2.保存缓激肽的活性：3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：①恢复内皮细胞依赖性的血管舒张②抗氧化、抗动脉粥样硬化[药理作用]ACEI4.抗心肌缺血与保护心肌：①抗心肌缺血与梗死②减轻心肌缺血再灌的损伤5.对胰岛素敏感性的影响：糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性6.阻止心血管病理性重构：[药理作用]ACEI缓激肽（＋）B2-R(+)PLCIP3NOPLA2PGI2舒张血管、降压、抗血小板、抗心肌C增生重构Ca2+释放失活ACEACEINO合酶1.高血压可单用，加利尿药可增效伴心衰、糖尿病、肾病－－首选效果优：①降压效果可靠ACEI[临床应用]②保护靶器官降低致残率与死亡率一线药2.充血性心衰与心梗：①降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命②降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力学和器官灌注[临床应用]ACEI3.糖尿病性肾病和其他肾病：①改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化②对高血压、肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效③对肾血管病则加重其肾功能损害[临床应用]ACEI机制：舒张出球小A，降低灌注压1.消化道反应2.CNS反应3.首剂低血压：卡托普利多见4.咳嗽：依那普利、赖诺普利高，福辛普利低原因：缓激肽、PG、P物质肺内蓄积缓解：吸入色甘酸二钠ACEI[不良反应]5.高血钾：AngⅡAld保Na+排K+6.低血糖7.肾功能受损ACEI舒张出球小动脉灌注压滤过率肾功能[不良反应]ACEI肾A阻塞或肾A硬化肾灌注压滤过率8.妊娠与哺乳：不用9.血管神经性水肿多发生于用药第一个月10.含－SH：味觉障碍、皮疹、白血球减少等[不良反应]ACEI卡托普利（captopril,甲巯丙脯酸）1.食物能减少其吸收25%-30%2.直接抑制ACE的作用，降压作用快，效果与RAS活动状态有关3.可清除自由基、防治心血管损伤4.主要用于高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病等5.可引起咳嗽、皮疹、味觉异常、WBC↓等6.双侧肾A狭窄禁用1.属前药，代谢物依那普利酸具抑制ACE活性2.抑制ACE活性较卡托普利强10倍，作用较缓慢持久3.口服易吸收，不受食物影响4.对血糖和脂质代谢影响很小5.用途、禁忌症与卡托普利基本相同6.无巯基引起的不良反应依那普利enalapril赖诺普利（lisinopril）Po不受食物影响。持久，1次/日。原形肾排，肾功减退、老人、心衰减量苯那普利（benazepril)强,持久。对多种肾病有效，肾衰发展福辛普利（fosinopril)含POO-，亲脂强，心脑分布多，肾分布少，少蓄积。乳汁分泌。第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药特点：1.阻滞AT1受体降低醛固酮分泌；血管舒张；防治心血管重构；保护肾脏的作用；降压，抗心衰。[基本药理作用与应用]正性肌力；收缩血管；促进Ald生成；心血管重构；影响肾脏血流动力学及滤过率。2.间接激活AT2-R：阻滞AT1-R反馈性AngⅡ兴奋AT2-R激活缓激肽—NO舒张血管、降压、抑制心血管重构3.不产生缓激肽引起的咳嗽优点之一4.比ACEI作用更完全优点之二5.与ACEI合用可以取长补短，增强疗效AT1-R拮抗药与ACEI比较与合用1.与ACEI抗高血压、心衰疗效相似2.无缓激肽引起的咳嗽3.阻滞AngⅡ完全与ACEI比较，AT1-R拮抗药：4.缺乏缓激肽-NO的心血管保护5.无胰岛素增敏，无降低血浆纤维蛋白原作用AngⅠAngⅡACE糜酶缓激肽失活ACE[氯沙坦losartan]1.对AT1-R有选择性拮抗作用2.代谢产物EXP3174AT1-R拮抗作用较氯沙坦强10-40倍3.促进尿酸排泄4.对血中脂质及葡萄糖含量均无影响5.可用于高血压、心衰6.不良反应较少7.禁用于孕乳妇、肾动脉狭窄者三、常用AT1-R拮抗药特点1.作用持久2.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压3.尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者4.禁用于孕乳妇[缬沙坦]valsartan思考题1.RAS系统和激肽系统对心血管调节作用2.ACEI的药理作用、临床应用、不良反应？3.卡托普利、依那普利的特点？4.AT1-R拮抗药的作用与应用特点？包括哪些药物？血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE糜蛋白酶(心肺)缓激肽失活肽血管紧张素Ⅱ受体（AT1）ACEI（—）肾素抑制药（—）肾素血管收缩、促交感N释放NE、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖NOPG血管舒张血压下降AT1-R拮抗药