β1受体阻滞剂的特点及临床应用

β1受体阻滞剂的特点及临床应用内容包括：复习β受体阻滞剂β受体阻滞剂概述β受体阻滞剂在心血管疾病中的应用β受体阻滞剂临床使用中可能遇到的问题2概述β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）自20世纪60年代以来已经广泛应用于临床医学的各个领域，尤其是心血管病的防治在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等治疗中β阻滞剂均可发挥及其重要的作用2009年中国β阻滞剂在心血管病应用的专家共识，重点论述了选择性β1受体阻滞剂的临床应用问题获益主要来自对β1受体的阻滞；不良反应主要是阻滞β2受体的结果已经成为最广泛应用的心血管病药物之一！4药理学β1受体大部分在突触后并主要位于心脏，也见于血小板、唾液腺以及胃肠道非括约肌部分。β1受体激动可以增加心肌收缩力并加快心率、胃肠道非括约肌舒张、血小板聚集以及唾液腺淀粉酶释放。突触前β1受体激动可引起去甲基肾上腺素释放β2受体也主要在突触后，分布于多种组织中，包括血管、支气管、胃肠道、骨骼肌、肝脏和肥大细胞。β2受体激动可以使血管和支气管扩张、胃肠道松弛、肝糖原分解、骨骼肌震颤并抑制肥大细胞释放组胺5作用机制阻断β1受体可以降低心率、心肌收缩力和血压阻断β2受体可以增加血管和支气管阻力，掩盖低血糖症状分布•β1：主要分布在心脏•β2：主要在血管和支气管平滑肌器官中可同时存在β1和β2亚型–心房β1：β2为5：1–人的肺组织β1：β2为3：7-阻滞剂在心血管领域的作用机制降低交感神经张力降低儿茶酚胺的心脏毒性抑制神经激素活性增高和RAAS间的相互作用降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力缓解心肌缺血减少心肌耗氧冠脉血流重分配减少心律失常包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速提高心室颤动阈值，降低猝死危险β-受体阻滞剂在心血管病的应用FDA批准的适应症冠心病（心绞痛、心肌梗死）高血压心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病：改善症状，预防SCD二尖瓣脱垂：改善症状，预防SCD其他临床适应症主动脉夹层动脉瘤QT延长综合症：改善症状，降低SCD二尖瓣狭窄冠脉肌桥：改善症状儿茶酚胺增多型室速：降低SCDβ受体阻滞剂对于静息状态的心率和心肌收缩力影响较小，而在运动或应激等交感神经激活状态下可以显著降低心率和心肌收缩力β受体阻滞剂的主要作用是阻止儿茶酚胺的心脏毒性作用，但可以引起心动过缓和房室阻滞非选择性β受体阻滞剂，竞争性阻断β1和β2受体。选择性β1受体阻滞剂，对β1受体的亲和力远远高于β2受体脂溶性药物的清除半衰期短（1～5ｈ），并容易进入中枢神经系统，从而增加中枢不良反应的发生率水溶性药物半衰期较长（6～24ｈ），肾小球滤过率下降时，清除半衰期延长，较少出现中枢作用10药理学11β受体阻滞剂禁用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺病，但是慢性阻塞性肺病并非禁忌证，此时应使用选择性β1受体阻滞剂长期治疗后突然停用β受体阻滞剂可以出现反跳症状心力衰竭伴有病窦综合征或Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞导致心动过缓者，可以先安装起搏器，再使用β受体阻滞剂对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显药理学β1、β2受体组织分布及其介导的生理作用12《中华心血管病杂志》2009,vol.37No.3195-209心脏（窦房结、房室结、心房心室肌）β1β2正性频率、正性传导、正性肌力、心室自律性增加动脉、静脉β2扩张血管骨骼肌β2扩张血管，增加收缩力肝脏β2分解和合成糖原胰腺（β细胞）β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞β1分解脂肪支气管β2扩张支气管肾脏β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化-受体阻滞剂的药理药代学差异四种主要差异-心脏选择性（1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）-剂型差异的体现：副作用及死亡率的高低亲脂性/心脏选择性/无ISA/无明显血药峰浓度好的效益！常用-阻滞剂的药理学特性差异1选择性脂溶性内在拟交感活性-阻滞醋丁洛尔+++–阿替洛尔++–––倍他洛尔++–––比索洛尔++++––布新洛尔–+––卡维地洛–+++–+美托洛尔++++––纳多洛尔––––普萘洛尔–+++––噻吗洛尔–++––β受体阻滞剂的药理学分类β受体阻滞剂ISA脂溶性扩外周血管IV平均每日口服剂量非选择性（β1+β2）普奈洛尔(propranolol)0高+40～180mg，bid索他洛尔(sotalol)0低+噻吗洛尔(timolol)0高5～40mg，bid选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol)0低+25～100mg，qd比索洛尔(bisoprolol)0中2.5～10mg，qd艾司洛尔(esmolol)0低+仅用于静脉注射美托洛尔(metoprolol)0高+50～100mg，bidα1和β受体阻滞剂布新洛尔(bucindolol)+中+25～100mg，bid卡维地洛(carvedilol)*0中+3.125～50mg，bid拉贝洛尔(labetalol)+低+200～800mg，bid第一代β受体阻滞剂普萘洛尔（心得安）药物特点：非选择性的β—受体阻滞剂临床主要副反应：普萘洛尔:长期口服用药可使收缩压和舒张压平稳下降，而无体位性低血压，适用于有高动力循环或心动过速的高血压病人,变异型心绞痛或自发型心绞痛病人不宜单独使用此药。而且此药由于对脂质和糖代谢均有影响，现已较少用于高血压的降压治疗16第二代β受体阻滞剂常用选择性的β1受体阻滞剂美托洛尔（商品名美多心安或倍他乐克）、比索洛尔（商品名康可）艾司洛尔临床应用：用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞后的维持治疗、心律失常、甲状腺机能亢进17第二代β受体阻滞剂主要副反应：美托洛尔：少数患者服药后可有轻微上腹部不适、倦怠，长期服用后可消失。偶有报告非特异性皮肤反应和肢端发冷比索洛尔：用于治疗高血压、冠心病、心绞痛。轻微疲倦，头晕，头痛，出汗，睡眠异常，多梦，抑郁，服药后1－2周自然减退。艾司洛尔：为超短效的选择性β1-受体阻滞剂，用于室上性心动过速、房颤、房扑，也用于高血压。常见低血压、心动过缓、多汗、眩晕、头痛、乏力、雷诺综合征等，尚可见恶心呕吐、皮疹以及支气管痉挛等。18第三代β受体阻滞剂药物特点：非选择性β受体阻滞剂，具有扩张血管的附加特性卡维地洛布新洛尔拉贝洛尔（地来洛尔）塞利洛尔氨磺洛尔阿尔马尔（阿罗洛尔）卡维地洛：治疗轻、中度高血压，可单独或与其他抗高血压药（尤其是噻嗪类利尿剂）联合应用主要副反应：常见的不良反应有头晕、头痛、乏力。可发生心动过缓。慢性梗阻性肺疾患、糖尿病患者、肝功能低下者、孕妇及授乳妇禁用19受体阻滞剂在心衰中的临床应用心衰2006对基层医院内科医师的问卷调查显示，慢性HF使用仅40%，而达标剂量使用率只有1.0%，边远地区使用率几乎为零。东部地区一家三甲医院1998年1月至12月住院HF患者调查表明前5位药物使用率为硝酸酯类91.2%，利尿剂77.0%，地高辛76.4%，ACEI68.5%,受体阻滞剂30.6%。ACEI和受体阻滞剂未得到充分应用，尤其是后者应用不到1/3，与HF指南要求有很大差距20心力衰竭5年生存率低累计生存率随访时间（月）随访时间（月）男性女性乳腺癌直肠癌子宫癌前列腺癌直肠癌膀胱癌肺癌肺癌心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死急性心衰死亡占住院死亡率4%以上！急性心衰的六种临床情况慢性心衰恶化或失代偿高血压心衰ACS合并心衰急性肺水肿心源性休克孤立性右心衰各组间的重叠β受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验CIBIS-IILancet1999年;353:9-13LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级，稳定6周MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级，静息时心率大于68次/分，标准治疗下稳定2周COPERNICUSNEnglJMed2001;344:1651-8LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ级的慢性收缩性心衰β受体阻滞剂在慢性收缩性心衰患者提高生存率、降低总死亡率在应用ACEI/ARB和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率ß-Blockers降低慢性收缩性心衰患者猝死率DrugnMortality(安慰剂β-Blocker)总死亡危险下降幅度猝死危险下降幅度Metoprolol（MERIT-HF）Bisoprolol（CIBIS-II）CarvedilolOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%心室重构的神经内分泌机制神经内分泌的长期过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)交感神经-肾上腺素系统在细胞水平上引起心肌重构：心肌细胞β受体密度下调和功能受损、心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、细胞间质增生、心肌代谢异常改变在器官水平上心肌重构：：心脏增大（特别是左心室扩大）、LVEF降低β受体阻滞剂改善心衰预后的机制——逆转心肌重构•改善左室结构和功能，缩小左室容量，增加LVEF•降低心率，延长舒张期和冠脉灌注时间•降低心肌耗氧量•抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢•上调β受体密度和亲和力•减少氧化应激•有一定的抗心律失常的作用国内外心力衰竭指南一致推荐•除非有禁忌症或患者不能够耐受，推荐在标准治疗的基础上，β受体阻滞剂用于所有没有禁忌症（症状性低血压或心动过缓、哮喘）有症状的,LVEF40%NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭患者（1A）•β受体阻滞剂可以减少住院率，改善心功能，延缓心力衰竭恶化，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）只有比索洛尔、美托洛尔（MERIT-HF研究使用的制剂和剂量）和卡维地洛被推荐用于治疗心力衰竭从2009到2014：中国心衰指南β阻滞剂在慢性收缩性心衰的使用方法–以“目标剂量”或“最大耐受量”长期维持–目标剂量：心衰指南的推荐剂量–美托洛尔普通片：50mgtid–美托洛尔控释制剂：190mgqd–卡维地洛：50mgbid–比索洛尔：10mgqd–最大耐受量：血压、心率和症状可以耐受的最大剂量–血压不低于90/60mmHg、静息心率55-60次/分受体阻滞剂在冠心病中的临床应用1998年对全国县级以上有代表性医院问卷调查结果表明，AMI急性期受体阻滞剂使用率仅43.0%；50.0%，医师是在入院后数日甚至1-2周才开始使用受体阻滞剂。以美托洛尔平片为主（占70），剂量较低25-50mg/d.15%的医师认为AMI用受体阻滞剂无效甚至有害。AMI出院后的二级预防用药中，受体阻滞剂使用率仅35.3%。2005年对我国12家三甲医院急性冠脉综合症(ACS)所做的调查结果发现在住院的ST段抬高MI患者中，受体阻滞剂使用为62.7%-74.5%，而非ST抬高MI和不稳定性心绞痛患者中使用率分别为80和65.0%-70.0%。30急性心肌梗死（AMI）心肌梗死急性期，口服β受体阻滞剂应当用于所有无禁忌证的病人静脉β受体阻滞剂用于使用鸦片制剂后仍有胸痛、反复缺血以及控制高血压、心动过速和心律失常β受体阻滞剂限制梗死面积，减少致命性心律失常，缓解疼痛，并降低心原性猝死和总死亡率，在介入治疗前给予β受体阻滞剂可以降低病死率31心肌梗死后的二级预防AMI恢复后没有禁忌证的病人，应当长期（无限期）使用β受体阻滞剂高危人群（例如大面积或前壁心肌梗死）长期使用β受体阻滞剂益处更大慢性稳定缺血心脏病病人以及动脉硬化病人（具有颈动脉斑块），长期联合使用他汀类药物和β受体阻滞剂可以获益糖尿病病人使用β受体阻滞剂比没有糖尿病者获益更大在以下情况，β受体阻滞剂（特别是选择性β1受体阻滞剂）降低再梗死发生率和降低病死率的益处超过其不良反应的风险：(1)胰岛素依赖型糖尿病；(2)慢性阻塞性肺病；(3)严重外周血管病；(4)PR间期