《病理生理学》课程文本第十一章

447第十一章信号转导的病理生理学当前生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别与一些重大疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病以及老年性痴呆等的关联。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递有关。我们已经知道，细胞中存在着遗传信息传递系统，即由DNA(基因)转录成mRNA，再翻译成蛋白质的过程所形成的信息流控制着生物体生长发育和新陈代谢，此外，细胞中还存在一个信号转导系统(signaltransductionsystem或cellsignalingsystem)，简称信号系统。它们由能接收信号的特定的受体、受体后的信号转导途径，以及其作用的终端所组成。它们能够对各种胞外信号分子，如激素、神经递质、细胞因子以及药物等起反应，通过细胞内的信号转导过程，调节代谢酶、离子通道、转录因子等的活性，控制细胞的生长、分化、凋亡，调节细胞的代谢、协调整体细胞的各种功能活动和对各种应激原的反应。不同的448信号转导通路间具有相互的联系和作用，形成复杂的网络。了解信号转导系统的组成及信号转导的机制不仅对于深入认识生命过程和揭示生命的本质具有重要意义，而且由于信号转导的失控可导致多种疾病，因此有关信号转导过程的研究还有助于阐明疾病的发生和发展的机制，并为新药的设计和发展新的治疗方法提供思路，达到预防和治疗疾病的目的。第一节概述一、有机体细胞间通讯的方式生物细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动的调控是通过细胞间通讯和细胞的信息传递来实现的。多细胞间的连接和信息交流可分为细胞的直接接触和粘合、细胞的通讯连接以及细胞的间接联系。(一)细胞的直接接触和粘合细胞直接接触和粘合是细胞间通过质膜结合分子的相互识别与粘合来进行信息的交流，这是细胞通讯的最直接的方式。介导这种作用449的有糖蛋白和糖脂，其中细胞粘附分子发挥重要作用。细胞粘附分子为跨膜的糖蛋白，具有受体的作用。已知粘附分子主要有五大家族，即钙依赖粘附素家族、整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、CD44家族。它们的胞外区与配体，即同种或异种的细胞粘附分子或细胞外基质成分结合，胞内区通过肌动蛋白结合蛋白与细胞骨架相连(图11-1)。其功能除了介导同种细胞间(如血小板之间)和异种细胞间(如白细胞与血管内皮细胞间或精子和卵子间)的粘附以及细胞与细胞外基质的粘附外，还参与组织的构建，并在细胞的跨膜信号转导中发挥重要作用。如血小板与内皮细胞在粘附分子介导下的粘附可启动血小板内的信号转导并导致血小板的活化。还有一个典型的例子是细胞的接触抑制。正常贴壁细胞体外培养时，在传代的最初几天增殖分裂很快，但一旦长成单层，细胞间相互接触后，细胞分裂即减弱和停止，这种增殖的抑制显然不是由于某种信号物质远距离扩散造成的，而是细胞的直接接触启动了450细胞中与增殖抑制有关的信号转导，抑制了细胞的增殖。肿瘤细胞的增殖失控的一个重要表现，就是接触抑制的丧失。目前，配体(如细胞外基质)-粘附分子-细胞骨架作为信号的感受与跨膜信号转导装置已被多数人所接受。粘附分子在跨膜信号转导中作用已成为信号转导研究的一个新的热点。图11-1粘附分子介导的细胞与细胞及细胞与基质的粘附(二)细胞的通讯连接通讯连接又分为缝隙连接和突触连接，这部分内容在细胞生物学以及生理学中已有过介绍，此地不予赘述。(三)细胞的间接联系细胞间的间接联系构成了细胞间通讯最主要的形式。这种类型的细胞通讯一般包括以下几个步骤：4511.信号发放细胞合成和分泌各种信号分子；2.靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；3.信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因的表达；4.信号的去除及细胞反应的终止。二、细胞的信号的种类细胞的信号(signal)主要为物理信号和化学信号。(一)物理信号物理信号包括光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)。此外，紫外线、热刺激、细胞容积和渗透压改变等刺激也都是物理信号，它们作用于细胞后，能启动细胞内的信号转导。此外，一些物理刺激还能通过使细胞分泌化学信号导致信号转导。(二)化学信号1.化学信号的种类化学信号包括：①452体液因子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等。②气味分子；③细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；④进入体内的药物、有毒的物质包括细菌毒素等也属于化学信号。化学信号要通过细胞中的受体起作用，因此也被称为配体(ligand)。它们可分为水溶性和脂溶性两类，其中绝大多数是水溶性分子，它们一般不能穿过生物膜，作用时需先与膜表面的受体结合，通过跨膜信号转导导致效应。脂溶性化学信号分子如甾体激素能通过弥散作用穿过细胞膜进入细胞，因此它们的受体存在于胞内或核内，受体与激素结合后形成的复合物能与特定DNA序列结合，通过调节基因表达，产生生物效应。2.化学信号的作用方式①内分泌(endocrine)体内特殊分泌细胞分泌的各种化学介质如激素，通过血液循环输送到身体的各个部分，被远距离靶细胞上的受体识别并“拖拽”出来发挥作用。这是体内多种激素的作用方式；453②旁分泌(paracrine)由细胞分泌的信息分子由于很快被吸收破坏，故只能对邻近或周围的靶细胞起作用，采用这种方式的有神经递质(如神经元之间的突触传递)、一些生长因子及前列腺素等；③自分泌(autocrine)细胞能对它们自身分泌的信号分子起反应，即分泌细胞和靶细胞为同一细胞，许多生长因子能以这种方式起作用。已发现不少肿瘤细胞能过量分泌某种生长因子以促进自身的增殖；④内在分泌(intracrine)指某些激素在合成后尚未被分泌出细胞之前就能与其细胞内的受体结合，并引起效应，主要见于核受体家族的配体。三、细胞信号接受和转导受体(receptor)是指能识别和特异结合特定的信号(配体)并引起生物效应的蛋白质。受体分为膜受体和核受体两大类，前者占受体的绝大多数。膜受体一般具有胞外的配体结合区、跨膜区和胞内区。配体的结合导致受体的激活，激活的受体一般通过其胞内区转导信号。(一)信号的接受与跨膜转导4541.膜受体介导的跨膜信号转导膜受体包括离子通道型受体、G蛋白偶联受体、具有酶活性的受体以及TNF受体超家族的受体等，细胞粘附分子实际上也具有受体的功能。不同的膜受体被信号激活后通过不同的机制启动细胞内的信号转导系统。离子通道型受体存在于细胞膜(主要是突触后膜和运动终板)和内质网膜。它们由多个亚基组成，具有四个跨膜段，兼有受体和离子通道两种功能。当它们与配体，如神经递质结合后，可直接导致通道的开放，通过离子的跨膜流动转导信号。七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)是迄今发现的最大的受体超家族。其配体包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子，小分子如前列腺素、光、气味分子等。G蛋白由、、三个亚基组成，其中G能与GTP或GDP结合，并具有内在的GTP酶活性。G蛋白通过GTP结合(激活态)和GDP的结合(失活态)状态的转换导致信号的转导或终止。在跨膜信号转导通路455中起分子开关的作用，而操纵G蛋白这个分子开关的就是受体。当受体与配体结合后，能使位于膜内侧的G转为与GTP结合的活性态，激活的G蛋白通过调节效应器(酶和离子通道)的活性介导进一步的信号转导。之后，结合的GTP被G蛋白的GTP酶水解，G蛋白又回到静息状态。G蛋白又分为Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13亚家族。不同的受体可通过一种或同时通过几种G蛋白转导信号，导致多种效应。一次跨膜的具有酶活性的受体包括酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体、与PTK偶联的受体、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体(TGF受体超家族)。它们在没有与配体结合前是无活性的，配体与受体结合使受体发生同源或异源寡聚化(多为二聚化)导致酶的激活，激活的酶通过对底物蛋白的作用导致信号的进一步转导。此外，鸟苷酸环化酶型受体也属于具有酶活性的受体。PTK型受体(RTK)的配体是胰岛素和大多数细胞生长因子，它们激活后首先发生自身酪氨酸残基(Y)的磷酸化，在受体的胞内区产生自456身磷酸化位点(pY)，识别和结合的pY基序的是src癌基因家族同源区-2(SH2)，因此含有SH2区的信号转导蛋白或接头蛋白就能与受体结合，从而形成受体和信号蛋白的复合物，可同时启动几条信号转导通路。多数细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体和部分细胞粘附分子它们本身并无PTK活性，但它们与配体结合后，能通过受体的二聚化激活与它们连接的细胞内的PTK，如JAK家族、Src家族和FAK家族的PTK等，通过最初的酪氨酸磷酸化反应启动不同的细胞内信号转导通路，导致信号的转导。2.物理信号的接收和转导已明确光信号是通过视网膜细胞中的光受体-视紫红质接收和转导的。而在神经系统，信号通过电压敏感性的离子通道以动作电位的方式沿神经纤维传送，到了突触部位，电信号转成化学信号，即由突触前膜释放神经递质，被突触后膜上的受体接收，再将化学信号转成电信号；已知机械刺激，如牵拉刺激可通过牵拉敏感的离子通道启动细胞内的信号转导途径，导致细胞形态457和功能的改变，由细胞外基质-粘附分子-细胞骨架组成的结构也能感受机械的和细胞运动的刺激信号。由于物理信号种类很多，多数信号的接收和启动细胞内的信号转导的机制尚不清楚。(二)细胞内的信号转导通路由受体接受的信号经过跨膜信号转导启动细胞内的信号转导通路，产生一系列胞内信号转导分子和有序的酶促级联反应，从而将信号在细胞内象接力棒似的逐级传递并放大，最终将信号传至终端-效应器，导致一系列生理效应。不同的信号转导通路由不同的信号转导蛋白或分子组成，除了少数信号转导通路与特定的受体连接外，多数具有通用性。现已证实的主要细胞内信号转导通路有：1.细胞内信使-蛋白激酶介导的信号通路.能产生第二信使的酶一般位于信号通路的上游，能介导多种受体，如G蛋白偶联受体、PTK型受体等的信号转导。包括:458(1)腺苷酸环化酶该酶与刺激性G蛋白(Gs)和抑制性G蛋白(Gi)偶联，Gs可激活腺苷酸环化酶(AC)，产生第二信使cAMP，而Gi能抑制AC活性。此外与G蛋白偶联的还有磷酸二酯酶，该酶能分解cGMP产生5’GMP。(2)磷脂酶包括磷脂酶A2(PLA2)、磷脂酶C(PLC)、磷脂酶D(PLD)和鞘磷脂酶(SMase)等，激活后的磷脂酶可以分解膜磷脂，生成花生四烯酸衍生物以及多种脂质第二信使，如三磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DAG或DG)、神经酰胺(CM)、磷脂酸(PA)和磷酸胆碱等，它们再将信号传递给下游的信号转导分子。(3)肌醇磷脂激酶磷脂酰肌醇激酶包括磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷脂酰肌醇4激酶(PI4K)和磷脂酰肌醇5激酶(PI5K)、它们的产物是肌醇分子中3位、4位或5位羟基磷酸化的肌醇，这些磷酸肌醇是脂质信使或脂质信使的前体，它们均参与细胞内的信号转导。上述酶产生多种细胞内信使，多数被称为第二信使，如脂质第二信使、多胺、离子信使459Ca2+和H+、气体信使分子NO和CO等。它们再激活信使依赖的蛋白激酶，如cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)、cGMP依赖的蛋白激酶G(PKG)、磷脂和Ca2+依赖的蛋白激酶C(PKC)、PI(3,4,5)P3和PI(3,4)P2参与激活的蛋白激酶B(PKB)、Ca2+和钙调素(CaM)依赖的蛋白激酶(CaMK)、Ca2+依赖的蛋白激酶(PKCa)以及神经酰胺激活的蛋白激酶(CAPK)等，某些第二信使还能调节离子通道的开放，由此导致信号的进一步转导，最终引起细胞的生物效应。以PLC的信号转导通路为例，与G蛋白(Gq/11)偶联的受体(GPCR)能激活磷脂酶C(PLC)，而PTK型受体(RTK)能激活PLC，激活的PLC产生双信使DAG和IP3，DAG可激活蛋白激酶C(PKC)，PKC可通过多种机制促进基因表达和细胞的增殖。IP3能与内质网/肌浆网(钙库)上作为IP3受体的Ca2+通道结合，导致Ca2+通道的开放，使胞内钙库内的Ca2+释放(图11-2)。PKC还能使细胞膜的电压依赖性的Ca2+通道磷酸化，从而使