PBL-痛风

一、痛风痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症（hyperuricemia）和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。痛风常与中心性肥胖、高血脂症、糖尿病、高血压以及心脑血管病伴发。痛风分为原发性和继发性两大类。原发性痛风有一定的家族遗传性，约10％－20%的患者有阳性家族史。除1%左右的原发性痛风由先天性酶缺陷引起外，绝大多数发病原因不明。继发性痛风由其他疾病所致，如肾脏病、血液病，或由于服用某些药物、肿瘤放化疗等多种原因引起。本指南主要介绍原发性痛风。痛风见于世界各地区、各民族。在欧美地区高尿酸血症患病率为2%~18%，痛风为0.13%~0.37%。我国部分地区的流行病学调查显示，近年来我国高尿酸血症及痛风的患病率直线上升，这可能与我国经济发展、生活方式和饮食结构改变有关。病因痛风病是一种先天遗传代谢缺陷性疾病,多因后天饮食中大量摄入富含嘌呤食物而诱发,它的发生与多食美味佳肴，营养过剩，长期饮酒有关。先天遗传基因(体质)及后天饮食环境两个因素共同造成,若无遗传痛风体质,则不容易因饮食过度而引起痛风,但若有尿酸过高体质,则可通过饮食控制来减少或预防痛风的发病。痛风的起因是尿酸过多,尿酸则是嘌呤代谢的最终产物。1.原发性痛风原发性痛风占绝大多数(90%以上)。属先天性代谢缺陷疾病,多具有家族性,男性多见,女性较少见,仅在绝经期后偶有发生。临床一般所说的痛风多指原发性痛风,常伴有血脂代谢异常,肥胖症、糖尿病、原发性高血压病、冠心病及动脉硬化等。1.1原因未明的分子缺陷①产生过多:尿酸产生过多。可能属多基因遗传缺陷。发病率占10%。②排泄减少:肾小管分泌尿酸功能障碍,使肾脏尿酸排泄不足,可能属多基因遗传缺陷。发病率占90%。1.2酶及代谢缺陷PRPP合成酶活性增加,引起PRPP合成过多,尿酸产生过多,遗传特征为X-联；PRS（磷酸核糖焦磷酸合成酶）亢进症,尿酸产生过多；HGPRT（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）部分缺乏,尿酸产生过多。原发性痛风由酶缺陷引起者占1%～2%。而大多数病因未明。2.继发性通风继发性痛风占痛风病的10%左右。主要由肾脏病、血液病及药物、高嘌呤食物等多种原因引起。2.1酶及代谢缺陷如Lesch-Nyhan综合征。是一种HGPRT完全缺乏症,由于HGPRT缺乏,尿酸产生过多,遗传特征为X-联,女性为携带者,男性发病；糖原积累病Ⅰ型(Vongierke病),这是第一个发现的由特异性酶(葡萄糖-6-磷酸酶)缺陷而导致的糖元代谢病,可表现为尿酸产生过多和肾脏尿酸清除减少,遗传特征为自体、隐性,是常染色体隐性遗传；还有PRS亢2.2其他致尿酸产生过多因素①细胞过量破坏:慢性溶血、红细胞增多症、烧伤、外伤、化疗、放疗、过多运动。②细胞增殖:可因体内细胞中大量核酸分解,生成大量尿酸而致,如红细胞增多症、慢性白血病、慢性溶血性贫血、淋巴瘤、骨髓增生等。③外因性:高嘌呤饮食、过量饮酒等均可使尿酸生成过多。④其他可能因素:高血压、甲状腺功能不足、肥胖、饥饿时(可能是因为核甘酸分解太多的缘故)等引起。2.3肾脏清除减少①肾衰竭、酮症酸中毒等肾脏功能减退致尿酸排泄减少。②妊娠高血压综合症、药物(如服用氨苯喋啶等利尿剂、阿司匹林、抗结核药物、维生素B12、磺胺类药物、肝浸膏等)、中毒或内源性代谢产物抑制尿酸排泄和/或吸收增加。③细胞外液减少:脱水、尿崩症等亦可致尿酸排泄减少。危险因素痛风的发生是内因和外因相互影响的结果,内因就是高尿酸血症,外因即诱因主要有扭伤、受凉、劳累、精神紧张、过量饮酒(尤其是啤酒)、过量服用海产品及肉类食物等。高尿酸血症是痛风的重要标志。当尿酸生成增多或尿酸排泄减少时,均可引起血尿酸浓度增高,浓度增高而导致痛风的发生。①年龄:原发性痛风以中年人为最多见,40～50岁是发病的高峰,继发性痛风的发病年龄多在中老年,年龄越大,发病率越高(由于年龄的增长,慢性病逐渐增多)。②性别:男女之比为20∶1,女性发病多在绝经期后。女性在绝经前,体内雌激素水平较高,而雌激素可增强磷脂膜对尿酸盐结晶沉淀的抵抗,同时还有增强肾脏排泄尿酸的作用。此外,雌激素本身就有抑制关节炎发作的作用,故女性在经前很少发生痛风。绝经期后,体内雌激素水平急剧下降,发生高尿酸血症与痛风的机会相应增加。男性痛风发病率高的原因除男性的血尿酸高于女性,大约平均增高19%以上。其原因还包括:男性体内有较高的雄激素水平,雄激素可提高溶酶体磷脂膜对尿酸盐结晶的易感性,从而容易引起细胞反应,引发炎症;男性喜饮酒,酒精可抑制尿酸在肾小管的分泌,减少尿酸的排泄;男性喜食富含嘌呤、蛋白质的食物,使体内尿酸生成增加。③饮食:高嘌呤饮食是具有痛风素质者发病的促进因素。饮酒使痛风发生的危险性增加。长期大量饮酒对痛风患者不利有三:可导致血尿酸增高和血乳酸增高,从而可诱发痛风性关节炎急性发作;可刺激嘌呤增加;饮食时常进食较多高蛋白、高脂肪、高嘌呤食物,经消化吸收后血中嘌呤成分也增加,经过体内代谢,导致血尿酸水平增高可诱发痛风性关节炎急性发作。④地区分布:西方国家高于东方,可能与西方的饮食结构和生活方式有关。⑤遗传:大多数研究认为本病患者有家族病史,且年龄越小发病有家族史的比例越高。⑥肥胖:有研究表明,青年时期体质量增加越多,痛风发生的危险性越大,饮食条件优越者易患此病。⑦高脂血症:75%～84%的痛风患者有高三酰甘油血症,个别有高胆固醇血症。痛风患者为了减轻病情,应减轻体质量,达到生理体质量标准,适当控制饮食,降低高脂血症。⑧糖尿病:糖尿病患者中有0.1%～0.9%伴有痛风,伴高尿酸血症者却占2%～50%,有人认为肥胖、糖尿病、痛风是现代社会的三联“杀手”。⑨高血压:痛风在高血压患者中的发病率为12%～20%,25%～50%的痛风患者伴有高血压。未经治疗的高血压患者中,血尿酸增高者约占58%。⑩动脉硬化:肥胖、高脂血症、高血压和糖尿病本身就与动脉硬化的发生有密切关系。与尿酸的关系痛风其实是一类病因相对明确的疾病,它与血尿酸(SerumUricAcid,SUA)水平的升高明确相关。研究发现,在无痛风症状(无症状)高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)人群中,sUA大于9mg/dl组痛风的年发病率为4.9%,7-9mg/dl组年发病率为0.5%,7mg/dl以下组仅为0.1%。将痛风患者sUA降至6mg/dl以下,痛风发作与关节内晶体的沉积均可减少。SUA升高为何会导致痛风的发生呢?这与尿酸的化学特性有关。尿酸是嚷呤代谢过程中的产物,人类在进化过程中出现基因的突变,导致不能产生尿酸酶,故尿酸无法转化为可溶性的终产物尿囊素。正常情况下70%的尿酸来自体内的新陈代谢,30%来自饮食,通过循环系统最终大部分由肾脏排出,少部分从消化道排出,该途径上任何环节出现问题,都可能导致HUA。而由于尿酸在血液中的饱和度仅为0.404mol/L,当sUA超过这一浓度就可析出产生尿酸一纳晶体,晶体沉积在组织中,诱发一系列炎症反应,从而导致痛风的急性发作。血尿酸的浓度取决于嘌呤的吸收、生成、分解和排泄之间的平衡。①吸收:体内的尿酸20%来源于富含嘌呤食物的摄取,摄取过多可诱发痛风发作,但不是发生高尿酸血症的原因。②分解:尿酸是嘌呤代谢的终产物,正常人约1/3的尿酸在肠道经细菌降解处理,约2/3经肾原形排出。人类缺乏尿酸酶,故尿酸酶分解降低作为高尿酸血症的机制已被排除。③生成:体内的尿酸80%来源于体内嘌呤生物合成,参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有3种:次黄嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸。核苷酸的生成有两个途径:主要是从氨基酸、磷酸核糖及其他小分子的非嘌呤基的前体,经过一系列步骤合成而来;另一途径是从核酸分解而来,核苷酸再经过一系列过程生成尿酸。嘌呤代谢过程中,各环节都有酶参与调控,一旦酶的调控发生异常,即可发生血尿酸增多或减少。其中致尿酸生成增多的主要为:磷酸核糖焦磷酸亢进症,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖核糖转移酶缺乏症,腺嘌呤磷酸核糖核糖转移酶缺乏症等。④排泄:在原发性痛风中,80%～90%的发病直接机制是肾小管对尿酸盐的清除率下降。致血尿酸增高的主要环节认为是肾小管分泌下降,也包括重吸收升高;造成清除率降低的可能是原因未明的分子缺陷,事实上尿酸排泄减少常与生成增多是伴发的。原发性痛风患者由于存在遗传缺陷,促进尿酸合成的酶活性增加,或抑制尿酸合成的酶活性减弱,均可使尿酸增多。在继发性痛风患者中,白血病、红细胞增多症、慢性溶血性贫血、各种淋巴瘤、各种骨髓增生性疾病、恶性肿瘤细胞坏死等由于细胞中核酸大量分解,从而使内源性尿酸浓度升高。继发性痛风大多由于尿酸排泄减少所致。尤其是各种肾脏疾病及高血压性肾血管疾病晚期,肾功能衰竭致使尿酸滞留体内,有时可达很高水平。此外,有些药物如双氢克尿塞、利尿酸、速尿、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林均可能抑制尿酸排泄。慢性铅中毒能使尿酸排泄受到抑制,结果均能导致高尿酸血症。由于肾脏病变,酸中毒等原因,可使尿酸从肾脏排出减少,引起尿酸增高。因此,内源性嘌呤生成增多和尿酸排泄减少,或二者兼而有之,无论在原发性或继发性的高尿酸血症的发病机制中均十分重要。发病机制高尿酸血症只是痛风的必要条件，高尿酸血症患者只10%～20%会发生痛风。引起血尿酸增高的生理因素有很多,如进食高热量、高嘌呤的饮食、饥饿及饮酒、应用氨苯喋啶等利尿剂、小量阿司匹林药物等,都能使血中尿酸增高。因此,一次性血尿酸值增高不应考虑痛风。即便血中尿酸增高,也可为无症状性高尿酸血症,这种情况在痛风症状出现以前,可以长期持续存在。痛风性关节炎是一种非特异性关节炎症,是尿酸钠在关节腔内形成微晶体沉淀,是个复杂过程,可能是多种因素综合作用的结果。急性痛风性关节炎的发作,与高尿酸血症程度呈正相关。然而,许多高尿酸血症患者,终生无急性关节炎发作。有些患者是在高尿酸血症持续多年后,才有痛风发生。相反,少数急性痛风患者,血尿酸浓度却显著低于饱和状态。还有一部分患者,在降尿酸治疗后,诱发急性痛风,即所谓尿酸盐游走性发作。其机制可能与下述因素相关:①蛋白多糖学说:若蛋白多糖分子结构不完整,或经胰蛋白酶消化,则使尿酸盐溶解度降低,即抑制微结晶形成的功能下降,从而可能导致急性痛风发作。②温度相关学说:人体内中心体温与肢体远端及外周关节腔内温度之间,有一定梯度。如足趾、耳缘等温度明显低于中心体温。痛风患者典型的足部关节炎常在夜间发作,即可能与温度降低有关。痛风性关节炎发生的自行终止,亦可以用温度解释。因为急性发作时局部温度升高,使尿酸钠溶解度明显升高,微晶体逐渐溶解吸收,故炎症逐渐消退。③创伤及其他影响因素:认为结缔组织的机械性损伤是引起发作的促发因素。损伤促使关节腔滑囊表面尿酸盐结晶脱落,引致痛风发作。急性痛风常在露宿野外发作,并且常累及第1跖趾关节,与患者行走时,此关节承受体质量的应力最大有关。④白细胞在发作过程中的作用:在尿酸钠微晶体导致急性关节炎发作中,多形核白细胞起重要作用。实验表明,以抗白细胞血清或万古霉素造成动物白细胞减少后,则尿酸钠微晶体不能引起急性关节炎发作。当白细胞恢复正常后,多可导致炎症发作。临床表现及分期痛风患者95%为男性，初次发作年龄一般为40岁以后，但近年来有年轻化趋势；女性患者大多出现在绝经期后。按照痛风的自然病程可分为急性期、间歇期、慢性期。1.急性期：发病前可无任何先兆。诱发因素有饱餐饮酒、过度疲劳、紧张、关节局部损伤、手术、受冷受潮等。常在夜间发作的急性单关节炎通常是痛风的首发症状，表现为凌晨关节痛而惊醒、进行性加重、剧痛如刀割样或咬噬样，疼痛于24~48小时达到高峰。关节局部发热、红肿及明显触痛，酷似急性感染，首次发作的关节炎多于数天或数周内自行缓解。首次发作多为单关节炎，60%~70%首发于第一跖趾关节，在以后病程中，90%患者反复该部受累。足弓、踝、膝关节、腕和肘关节等也是常见发病部位。可伴有全身表现，如发热、头痛、恶心、心