PD中外指南.

内容MAO-BI在中国指南中的地位变更PD治疗各国指南中MAO-BI的地位神经保护治疗/疾病修饰治疗213MAO-B抑制剂受各国指南推荐•可用于用于保护性治疗和早中晚全程的症状治疗•可先于多巴能药物用于PD早期症状治疗（levelA，II级证据）•可减少“关”期（LevelC）•早期未经治疗的PD患者，MAO-BI症状效应比左旋多巴和多巴胺受体激动剂（可能）弱，但其给药容易（每日一次，无需滴定）且耐受性好•可用于早期PD患者症状治疗(levelA）•可减少晚期PD患者的运动并发症（LevelA）AAN指南：司来吉兰可先于多巴胺能药物用于PD早期症状治疗“PD的初始治疗”指南中指出，司来吉兰可先于多巴能药物用于PD早期症状治疗（A级推荐，II级证据）。AAN指南：推荐司来吉兰用于合并症状波动和异动症的PD患者“合并症状波动和异动症的PD患者的治疗”指南：推荐司来吉兰用于合并症状波动和异动症的PD患者的治疗以减少“关”期的时间（C级推荐）。PahwaR,etal.Neurology,2006;66(7):983-95欧洲神经科学协会联盟指南6早期PD，MAO-BI可推迟多巴胺能药物的治疗数月早期未经治疗的PD患者，初始治疗优先选择MAO-BI运动波动和冻僵步态MAO-BI减少off时间约1-1.5h/Day；加用MAO-BI可改善冻僵步态FerreiraJJ,etal.EuropeanJournalofNeurology2013,20:5–157英国NICE指南（2006年）MAO-BI可减少晚期PD患者的运动并发症(levelA）8对于高龄(70-75+)或认知障碍患者，以左旋多巴为初始治疗MDS推荐早期PD的治疗路径当MAO-B抑制剂/多巴胺受体激动剂无法继续提供理想的临床控制时，加用左旋多巴相对年轻以及无认知障碍患者，予MAO-B抑制剂和(或)多巴胺受体激动剂作为初始症状性治疗一旦诊断确立，即考虑神经保护治疗OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.SchapiraandOlanow.AnnNeurol2008;64(suppl):S47-S55正确诊断ManagementofPD2012OlanowCW,etal.Onlineat:•轻中度有效•良好安全性•每日一次剂量•潜在的疾病修正作用无论功能状况如何，一诊断就考虑给予治疗内容MAO-BI在中国指南中的地位变更PD治疗各国指南中MAO-BI的地位2神经保护治疗/疾病修饰治疗31中国帕金森治疗指南第二版第三版共识：肯定MAO-BI具有潜在延缓疾病进展的作用1.遵循共同的目标和用药原则2.以发病年龄及有无智能减退作为早期PD药物治疗的首先考虑因素3.运动并发症的治疗以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主4.肯定MAO-BI具有潜在延缓疾病进展的作用中国帕金森治疗指南第二版第三版区别：神经保护vs.疾病修饰治疗第二版指南•目的是延缓PD疾病进展，改善患者症状•PD诊断后可予以保护性治疗（主要是MAO-B抑制剂）•将症状治疗与保护性治疗截然分开保护性治疗第三版指南•目的是延缓PD疾病进展，也具有改善症状作用•主要是MAO-B抑制剂（司来吉兰、rasagiline）（临床试验证实）和DR激动剂、大剂量辅酶Q10（1200mg/d）（研究提示）•强调疾病修饰药物也具有改善症状的作用，症状性治疗药物部分也兼有一定疾病修饰作用疾病修饰治疗中国帕金森治疗指南第二版第三版区别：疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，可暂缓给予症状性治疗用药2009版指南一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用2014版指南早期PD治疗时机——尽早启动早期帕金森病药物治疗的时机-----尽早启动SchapiraandOlanow,AnnNeurol2008PD药物尽早启动的理由尽早干预可以提高运动功能，改善生活质量PD早期进展较晚期进展快，可能由于早期存在有害代偿机制尽早药物对症治疗，可打断此有害代偿SchapiraandOlanow,AnnNeurol2008PD药物尽早启动的依据早干预、早获益通过纠正基底节环路的有害代偿机制DATATOP试验：selegilineELLDOPA试验：L-dopaADAGIO/TEMPO试验：rasagilineSchapiraandOlanow,AnnNeurol2008内容MAO-BI在中国指南中的地位变更PD治疗各国指南中MAO-BI的地位MAO-BI神经保护治疗/疾病修饰治疗213PD的病因和发病机制决定需要保护性治疗SchapiraAHV,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2005;76:1472–1478MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2为与帕金森病相关基因危险因素神经细胞死亡因素α-突触核蛋白Pakin、UCH-l1Nurr1,DJ1,PINK1LRRK2等突变病因氧化应激线粒体复合物I缺乏炎症兴奋性毒性MPTP鱼藤酮除草剂/杀虫剂蛋白酶体抑制剂发病机制蛋白聚集细胞功能异常线粒体功能损伤细胞死亡蛋白酶体功能异常遗传环境症状及神经保护治疗并重更有效AlanABoultonetal.MechanismsofAgeingandDevelopment.111(1999)201–209轻度重度PD症状性治疗神经保护治疗联合治疗多巴胺能神经元功能年龄神经保护作用比较OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136+轻微优势;++中等优势;+++显著优势;+/-不确定.2009年Olanow等MDS专家组发表文章提示MAO-B抑制剂类药物的神经保护作用证据更充分。左旋多巴DR激动剂MAO-B抑制剂神经保护作用+/-+/-+运动并发症+++毒性+/-便利性++++司来吉兰具有更充分的神经保护证据时间试验结论出处1999减轻NMDA细胞毒性，保护多巴胺能神经元。EurJPharmacol1999;377(1):29-342000通过上调内源性神经营养因子NGF、BDNF和GDNF合成，保护神经元。BiochemBiophsyResCommun2000;279(3):751-5.2001能对抗MPTP诱导的黒质细胞凋亡，避免MPTP神经毒性。ChinMedJ(Engl)2001;114(3):240-3.2002保护线粒体功能；保护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的兴奋性毒性的损伤。JNeurosciRes2002;67(3):285-9.2003上调神经营养因子NGF、BDNF的合成,保护神经元。LifeSci2003;72(24):2785-92.2004抗氧化应激，减少脂质过氧化。NeurosciLett2004;35(3):225-8.2005增强MnSOD和Bcl-2蛋白表达，避免MPP+介导的神经毒性。MolPharmacol2005;68(5):1408-14.2008保护神经祖细胞，避免受到MPTP的神经毒性。Neurotoxicology2008;29(6):1141-6.2010通过提高神经营养因子，尤其是BDNF水平而发挥神经保护作用。CellMolNeurobiol2010;30(3):361-8.2011抑制突触核蛋白的聚集。MolBiol2011;405(1):254-73.2012减少神经细胞变性。IntJAlzheimersDis.2012:974013.司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段A30P(140μM)37℃孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200μMsel+5%seeds（小纤维片段）200μMsel司来吉兰（200μM)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天神经保护机制司来吉兰减少神经细胞变性ABC组织病理结果显示：对照组变性细胞显著多于其他组，司来吉兰组接近正常对照组GoverdhanPetal.IntJAlzheimersDis.2012;2012:974013.Epub2012Mar22雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以：•赋形剂（图A，对照组)•东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图B，疾病组）•Sel(0.49mg/kg)p.o.+东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图C，sel组）连续9天。神经保护机制总结1疾病治疗已成为抗PD治疗的重要手段之一；指南建议一旦诊断确立，即考虑疾病修饰治疗2司来吉兰神经保护证据充足，兼顾症状和保护治疗；3MAO-B抑制剂受各国指南重视，被推荐用于各期PD的治疗