ESA低反应性及处理

ESA低反应性及处理包头医学院第一附属医院王彩丽1234小结ESA低反应性及处理（重点）提纲ESA与贫血概述中国CKD流行病学NephrolDialTransplant.2009;24(4):1205-12.NephrolDialTransplant.2009;24(4):1220-26.NephrolDialTransplant.2009;24(7):2117-23.ChineseJournalofNephrology.2008,24(9):603-607.Lancet2012;379:815–822.（%）3.林攀,等.复旦学报(医学版),2009,36(5):562-565.我国CKD患者贫血的发生率左心室肥大，心脏扩大，心输出量增加充血性心力衰竭组织氧供和氧耗下降认知能力和思维敏感度下降睡眠、食欲和生活满意度下降肾性贫血肾性贫血的危害灌注减低液体潴留Time(months)Probabilityofsurvival03691215182124273033360.700.750.800.850.900.951.00BaselineHbLog-RankTest:p=0.000112-13g/dL11-12g/dL10-11g/dL≥13g/dL10g/dLSurvivalofCKDPatientsbyHbLevelReproducedcourtesyofALevin贫血导致CKD患者的生存率降低Hb10g/dL的透析患者死亡风险显著升高AmaralS,etal.JAmSocNephrol.2006;17(10):2878-2885.不同Hb水平的生存曲线图天数Hb水平越低，死亡风险越高患者基线血红蛋白水平（g/dl）Hb每降低1g/dl，死亡风险升高6%（p0.001）p=0.008（n=549）参照（n=3252）p=0.10（n=3324）p=0.03（n=3792）p=0.01（n=3196）死亡风险RRClinJAmSocNephrol2010;5:929–935.Hb水平越低，死亡风险越高JurkovitzetalJASN2003RateofCHDeventsper1000person-y20181614121086420TotalsampleNormalHbAnaemiaSerumcreatinineNormalHigh贫血增加CKD患者心血管风险13,329subjectswithoutCVdiseaseAtherosclerosisRiskInCommunities(ARIC)study透析患者贫血明显增加心血管风险•透析治疗中Hb每降低1g/dLFoley,etal.AmJKidneyDis.1996;28:53-61.42%左心室扩张18%心脏功能衰竭14%死亡•贫血是透析患者出现心血管并发症的独立危险因素•积极纠正贫血会减少患者心血管事件发生率，减少死亡。2.063.71.5210.532.122.85024681012totalpopulationAnemicpopulationNonanemicpopulationCcr60ml/minCcr60ml/minN=13716AnemiadefinedasHb12g/dLforwomenand13g/dLformenAbramsonJL,etal.KI.2003;64:610-5N=11626N=2090贫血增加CKD患者中风危险性控制CKD患者贫血的益处：•改善患者生活质量•降低死亡率•减少心、脑血管并发症危险•降低住院率•延缓CKD进展1234小结ESA低反应性及处理（重点）提纲ESA与贫血概述慢性肾脏病患者贫血的诊断指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足，以及在尿毒症患者血浆中的一些毒性物质干扰红细胞生成代谢而导致的贫血。TsagalisG.Renalanemia:anephrologist'sview.Hippokratia.2011Jan;15(Suppl1):39-43.肾性贫血的定义肾性贫血的原因•EPO缺乏•红细胞寿命缩短•铁缺乏-部分失血有关•严重的甲状旁腺机能亢进•慢性炎症状态•铝中毒红细胞生成刺激剂（ESAs）仍然是治疗肾性贫血最主要的药物ESA使用使Hb在高水平达到稳态PrinPracDial.3rd，2004EPO于20世纪80年代问世，是用于治疗肾性贫血的基因药物，主要通过与骨髓红系集落形成单位（CFU-E)上的受体结合起作用促进红细胞生成；促进细胞增殖、分化；抑制细胞凋亡。EPO分类重组外源性EPO在组成上与内源性EPO有高度一致性，但外源性EPO属于生物合成剂，对机体有一定的抗原性，可刺激机体的免疫反应，产生相应的抗体。按所含寡糖不同：EPOα（含39%的寡糖）EPOβ（含24%的寡糖）按来源：外源性和内源性，按剂型：有短效及长效制剂EPO的分类目前我国应用的是短效制剂，半衰期4-13h长效EPO制剂有达依泊汀α（darbepoetinalfa）和CERA(continuouserythropoietinreceptoractivator),它们分别在2001、2007年在国外上市，在我国还没上市。达依泊汀α是EPOα的改进型，半衰期无论是静脉或皮下注射较EPOα延长了2倍，可每2周或每3周用药1次。CERA(continuouserythropoietinreceptoractivator),是目前唯一一种每月一针的持续红细胞生成素受体激活剂，半衰期134-139小时，能够使肾性贫血的血色素数值平稳的上升至目标水平并维持稳定，商品名美信罗（MIRCERA），每月一针。常用ESA的种类EPO缺乏•CKD对EPO产生的影响•肾脏对贫血刺激产生EPO的能力减低•红系祖细胞对内源性EPO反应性下降•EPO血浆值正常或轻度升高EPO绝对缺乏EPO相对缺乏一项回顾性纵向队列研究，纳入12733名接受EPO治疗的血透患者HR大剂量EPO导致CKD患者死亡率上升•1.KarenS,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases2009;54(3):498-510.复合事件*发生率(%)一项多中心开放性随机对照研究，纳入1432名CKD贫血患者（Hb11g/dl），Hb目标值为11.3或13.5g/dlCHOIR二次分析：高剂量EPO导致更高的复合终点事件LyndaA,etal.KidneyInt.2008;74(6):791–798.不管是高Hb目标组还是低Hb目标组，使用超过20000U的高EPO剂量都会导致更高的复合终点事件发生率。*复合事件：死亡，心梗，因充血性心衰住院而不进行肾移植手术，或卒中大剂量EPO导致不良事件的可能机制高EPO水平血管平滑肌增生RAS系统激活内皮素-1增加血栓素增加前列环素减少NO减少高血压血管平滑肌细胞增生内皮细胞增殖血管增生血管通路狭窄视网膜增生性病变血管重塑肿瘤生长血小板的增生活化E选择素及P选择素释放vWF增加1型纤溶酶原激活物抑制剂增加血栓形成NosratolaD,etal.NephrolDialTransplant2009;24:1082–1088.1234小结ESA低反应性及处理（重点）提纲ESA与贫血概述EPO低反应性•基因重组人促红细胞生成素（reconmbinanthumanerythropoietin.rHuEPO）的合理应用，使ESRD患者贫血得到纠正，降低了其住院率和死亡率。但临床上仍有约5%-10%的ESRD患者需要使用大剂量的rHuEPO才能使红细胞压积和血红蛋白达到把目标水平，这种情况称为EPO低反应性或EPO抵抗。Lopez-GomezJM,etal.KidneyInt,2008,12(111):75-81EschbachJW,etal.NEnglJMed,1981.316(2):73-78KanbayM,etal.BloodPurif.2010,29(1):1-12EPO低反应性（EPO抵抗）DruekeT.NephrolDialTramsplant2001,16(Suppl7):25-28欧洲最佳临床实践指南（EBPG）每周皮下应用rHuEPO剂量＞300IU/Kg，静脉应用＞450IU/Kg美国肾脏基金会-肾脏病治疗预后倡议（NKF-DOQI）在铁储备充足的条件下，每周皮下应用rHuEPO剂量达300IU/Kg，静脉应用达450IU/Kg，血色素水平仍不能＞11g/dl.治疗4个月后，Hb仍不能达到或维持靶目标值EPO低反应性（EPO抵抗）---肾性贫血诊断与治疗中国专家共识按照患者体重计算的适量ESAs治疗1个月后，血红蛋白水平与基线值相比无增加，将患者归类为初始ESAs治疗反应低下。稳定剂量的ESAs治疗后，为维持血红蛋白稳定需要两次增加ESAs剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，则将患者归类为获得性ESAs反应低下。EPO抵抗主要原因EPO抵抗常见原因•铁缺乏：营养不良；胃肠道出血；透析失血；手术失血；摄入不足；实验室采血；透析管路及透析器残留血液。•感染与炎症：通路感染；外科炎症；AIDS；SLE、尿毒症•继发性甲状旁腺机能亢进•维生素缺乏：叶酸，维生素B12，维生素D•铝中毒•性别、年龄、种族•透析不充分、尿毒症毒素水平•慢性心力衰竭、纤维性骨炎•多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、脾功能亢进•ACE-I/ARB和免疫抑制剂等药物的使用•EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)Gilbertsonetal.BMCNephrology2013,14:44ESA抵抗主要原因---铁缺乏铁缺乏—EPO低反应性主要原因•铁缺乏可出现在rHuEPO治疗前，更多见于治疗过程中。•大约有1/3的慢性肾脏病患者（CKD）在首次透析时存在铁缺乏•绝对性铁缺乏存在于15%-22%的血液透析患者，41%-45%的腹膜透析患者。TarngDC.HuangTP.etal.KidneyInternational.1999.55(suppl69),S107-S118铁缺乏原因•需求增加，摄入不足，营养不良•感染和非感染性炎症•慢性失血：胃肠道出血；透析失血；手术失血；实验室采血；透析管路及透析器残留血液。•铁吸收障碍JamesElliott.AdvancesinchronicKidneyDisease.Vol16,No2(March),2009:94-96EPO抵抗的常见原因炎症、营养不良、贫血又被定义为营养不良—炎症综合症透析患者多种因素易导致铁缺乏网状内皮巨噬细胞CKD抑制网状内皮巨噬细胞释放铁，造成功能性缺铁转铁蛋白铁摄入不足肠道铁吸收减少转铁蛋白向骨髓运输铁的能力下降1.TongEM,etal.2001;21(2):190-203.2.NurkoS.CleveClinJMed.2006;73(3):289-97.血液透析患者由于透析、反复采血等原因每年丢失3-5g铁1是普通人群的10-20倍，造成绝对性缺铁2EPO治疗后Hb未达标的重要原因：铁缺乏1.ChristinaE,etal.BloodReviews.2010.24:39–47.2.NurkoS.CleveClinJMed.2006;73(3):289-97.3.汪关煜,等.中华内科杂志.2000;6(39):380-383.EPO促进红细胞生成，铁是红细胞合成的重要原料。•铁缺乏是CKD患者肾性贫血的重要原因2•透析患者缺铁性贫血发生率高达77%3多能干细胞早期红系集落生成细胞红系集落生成细胞原红细胞网织红细胞红细胞成红血细胞开始ESA治疗前补充铁剂可提高ESA的治疗反应性1.中华医学会肾脏病学分会.重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识.2010修订版.2.Kalantar-ZadehK,etal.AmJKidneyDis.2009;53(5):823-834.•铁缺乏是ESA治疗反应性低的重要原因1•研究显示，铁饱和度（ISAT）与ESA治疗反应性呈正相关2ESA治疗反应性比值比铁饱和度（%）未调整病例组合*ISAT