PWS-群

1儿童期Prader-Willi综合征1Prader-Willi综合征概述PWS在1956年由Prader等[1,2]首次报道，为一种与基因组印迹相关、以肥胖和生长发育迟缓为主要临床特征的遗传性疾病。该综合征主要是由于父源15号染色体长臂近中央关键区q11-q13基因缺失（或功能缺陷）所致[3]。多见于男性[4]，大部分病例呈散发。国外报道该综合征的发病率约为1/10000～1/22000[5]，平均死亡率在3%左右[6,7]。国内尚缺乏相关资料。如果按照国外报道的发病率，预计中国5～10万，每年新增1500～4500例。然而国内报道病例数远远低于该数目，提示我国发病率比较低或者漏诊率非常高。PWS以生长发育迟缓、肥胖、多食、性腺功能减退以及肌张力低下为临床特征，故又称“肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征”，俗称“小胖威利”或者“机器猫病”。其临床表现具有随年龄变化而不同的特点，婴儿期以生长发育迟缓、肌张力低下和喂养困难为主；幼儿期后以不可抗拒的多食肥胖和特征性面容为突出表现；青春期性腺功能减退问题显现。同时患儿可有不同程度的颜面部和眼部特征、行为问题以及肥胖相关并发症等。2.病因和发病机制PWS是首个报道的与基因组印记有关的疾病，是基因印记疾病的典型代表[8]。PWS发病的遗传学机制有4类，包括：（1）父源染色体15q11-q13关键区域的缺失，约占70%。依据近端断裂点不同，可分为I型缺失（delI）和II型缺失（delII），缺失大小分别约为6.58和5.33Mb[9]；（2）母源单亲二倍体（uniparentaldisomy,UPD），指患儿含有2条母源15号染色体，而不含父源15号染色体，约占25%；（3）父源染色体15q11-q13关键区域发生基因突变，约占5%；（4）染色体易位：15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致，1%[10,11,12]。15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有关[13]。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点，可检出绝大多数PWS，并可用于产前诊断[14]。正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出PWS的表型。2虽然导致15q11-q13区域异常机制尚不明了，但Strakowski等[15]证实孕母在孕前从事接触碳氢化合物的职业时，该综合征的发生率增高。3临床表现典型的PWS患者表现出典型的面部和眼部特征、行为问题和肥胖相关并发症等，并具有随年龄变化而不同的特点。3.1不同年龄阶段的特点（1）胎儿及新生儿期：胎儿期胎动少、臀位多；分娩剖腹产率高、Apgar评分低；新生儿期肌张力低下、哭声弱、吮吸及喂养困难、唾液粘稠、嘴角甚至可见结痂。（2）婴儿期：活动逐渐增多，肌张力低下可有所好转，但运动发育落后，仍有喂养困难，生长发育落后。（3）幼儿期至学龄期：12-24个月之后发生不可抗拒的多食，导致肥胖，此为最显著的特征，同时伴身材矮小，呈矮胖外观。6岁前常伴行为问题、轻度智力低下、认知功能损害。皮肤色素偏低。（4）青春期：难以满足的饥饿导致的多食肥胖和性腺发育不良为此期的显著特征。此外还可表现出情绪不稳定、运动技巧迟钝、识别能力较差。男性隐睾、阴茎小，女性阴唇、阴蒂缺乏。3.2其他特征（1）颜面部特征：双额径窄、面颊丰满、上唇薄、嘴角向下、颌小畸形；耳畸形，由于肌张力减退使模仿性动作减少。（2）眼部特征：杏仁眼、外眼角上斜；集合性斜视/内斜视、蓝巩膜；虹膜有Brush-Field斑点（虹膜上灰-白色斑点）、白内障。（3）智力行为问题：易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、语言重复、偷窃和撒谎等；有自损皮肤现象；轻/中度神经发育延迟或学习障碍。（4）肥胖相关并发症：①代谢综合征：糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精性脂肪肝病等；②睡眠紊乱：睡眠呼吸暂停、呼吸道梗阻等，尤其注意严重肥胖患儿在应用rhGH治疗期间发生。（5）脊柱侧凸：较常见（37.5%），且随年龄增长而发病率增高[16]。4实验室检查（1）Ghrelin水平升高：ghrelin为一种内源性的促生长激素受体配体，参与食欲、体重和生长激素（GH）分泌的短期和长期调节[17,18,19]。其水平升高可导致食欲增加和肥胖。3（2）下丘脑性促性腺激素释放激素（GnRH）和抑制素B不足：导致患儿性发育迟缓或性发育不良。（3）下丘脑性GH不足：研究显示68%患儿可出现GH分泌不足[20-23]，是引起患儿身材矮小的原因。（4）肥胖相关指标：PWS患儿的血糖、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白等水平均可升高。5诊断和鉴别诊断5.1临床诊断目前临床诊断主要参照Holm等[24]在1993年提出的临床诊断标准，包括8项主要诊断依据、11项次要诊断依据和8项支持证据。采用计分的方法进行诊断，其中主要诊断标准每项1分，次要诊断标准每项0.5分，支持证据可增加诊断的确定性，但不计得分。0~3岁患儿累计分数5分及5分以上（其中主要标准得分为4分）即可诊断，3岁儿童和成年人累计8分级8分以上（其中主要标准得分5分）即可诊断。（1）主要诊断标准：①新生儿和婴儿出现中枢性肌张力低下，随年龄增加逐渐改善；②婴儿期出现喂养困难，常需要特殊喂养工具；体重增长不满意；③12个月到6岁期间，体重迅速增加（2SD）；④婴儿期特征性面容：长颅、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、口角向下（含上述特征3点）；⑤各年龄段出现相应的性腺功能减退、生殖器官发育不全。男性有阴囊发育不良、隐睾、小阴茎和（或）小睾丸（同龄儿P5）；女性有生殖器官缺如或者严重发育不良、小阴唇和（或）小阴蒂。若不治疗，16岁以后仍有性腺成熟延迟和不完全，同时有青春期性征发育延迟（男性小性腺、面部或身体毛发少、不变声、女性仍无月经或月经少）；⑥6岁前整体发育延迟，6岁后有轻到中度神经发育延迟或学习障碍；⑦摄食过度/强迫摄食；⑧15q11-q13缺失，通过高分辨染色体分析（650带）或其他方法，检测到染色体或者基因的异常，包括母源同源二倍体。（2）次要诊断标准：①妊娠期胎动减少，婴儿期无生气或哭声弱小，随年龄增加逐渐改善；②特征性行为问题：易怒、猛烈的情感爆发和强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为4及固执、语言重复、偷窃和撒谎（含上述5点）；③睡眠紊乱/睡眠呼吸暂停；④6岁时身材仍矮小：无遗传背景及GH干预；⑤色素减退：与家族其他成员相比，皮肤和头发颜色浅；⑥与同龄儿相比小手（同儿龄P25）或小脚（同龄儿P10）；⑦上肢尺侧腕部缺乏弧度；⑧眼睛内斜视、近视；⑨唾液粘稠；⑩语言清晰度欠佳；⑪有自损皮肤现象。（3）支持证据：①痛域高；②生病时不易出现呕吐；③婴儿期体温不稳定，年长儿及成年人体温敏感性改变；④脊柱侧凸或后凸；⑤肾上腺皮质机能早现；⑥骨质疏松；⑦智力拼图游戏中显示超常机能；⑧神经肌肉检查正常。2001年Gunay-Aygun等[25]对大约300例PWS患儿进行回顾，主要分析该综合征患儿各诊断标准（Holm等1993年提出）的出现率和敏感性。发现主要诊断标准的敏感性在93%~98%之间，但特征性面容仅49%，这可能与医生的临床经验有关。总体来说，次要诊断标准的敏感性低于主要诊断标准（表1）。表1.各诊断标准的出现率和敏感性[25]诊断标准出现率（%）敏感性（%）主要标准新生儿肌张力低下87.997.5婴儿期喂养困难77.895.7体重过度增长66.795.0特征性面容88.449.45性腺功能不全51.195.6生长发育迟缓98.997.8多食84.493.4次要标准胎动减少62.289.3行为问题86.782.1睡眠障碍/睡眠呼吸暂停75.636.8身材矮小63.386.0色素减退73.347.0小手小脚87.874.7手狭窄且尺侧边缘较直82.269.0眼异常67.849.2唾液粘稠88.982.5发音缺陷80.093.1皮肤搔痒症83.361.3Gunay-Aygun等[25]2001年在此基础上补充了2岁以内的患儿存在肌张力低下、吸吮力差时应进行相应的基因分析，而年长的患儿则在此基础上增加了发育落后、过度饮食、肥胖、认知受损、行为障碍等内容。5.2遗传学诊断临床表现不典型的疑似患者，尤其是新生儿期，仅根据临床症状很难诊断，需要结合分子生物学方法进行遗传学诊断。目前分子遗传学检测方法包括高分辨染色体分析（HRB）、荧光原位杂交（FISH）、甲基化特异性聚合酶链式反应（MS-PCR）等[26-31]。高分辨染色体分析适用于大的缺失或染色体异常，但无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；荧光原位杂交可作为染色体分析的补充，检出微缺失，但无法检出UPD或印记基因突变；甲基化聚合酶链反应是一种快速、高效、特异性及敏感性佳的分子诊断方法，但无法确定为哪一种遗传类型，平衡易位无法检出，较常用。此外，还可使用甲基化特异性的多重连接依赖的探针扩增法（MS-MLPA）、微卫星标记、Southern印迹杂交、DNA甲基化（MSP）、SNP芯片等。5.3鉴别诊断正如我们在“诊疗经过”中提到。PWS需要与许多疾病鉴别。由于PWS患儿在婴儿期出现基本不表现肥胖，非常容易被误诊或漏诊。这时PWS患儿需要与引起新生儿肌张力下降的疾病相鉴别，尤其是神经肌肉系统疾病，如新生儿窒息、重症肌无力、先天性肌病、婴6儿型（I型）进行性脊髓性肌萎缩等。重症肌无力多由于母亲患重症肌无力，可表现肢体肌肉乏力，但往往同时有眼睑下垂等表现，可行新斯的明药物试验、肌电图检查、血清抗ACh-R抗体检查等排除。先天性肌病出生时已有病理变化，呈非进行性，可行肌活检，有时需有组织化学技术或电镜进行全面分析明确诊断。婴儿型（I型）进行性脊髓性肌萎缩呈进行性。此外，脑性瘫痪也可伴有智力、行为异常，但脑性瘫痪患儿肌张力低下少，且后逐渐趋向于肌紧张。儿童后期需要与生长发育迟缓、智力低下有关的肥胖疾病鉴别诊断，包括21-三体综合征、Bardet-Biedl综合征、Cohen综合征、脆性X综合征、甲状腺功能减低症等。行染色体核型分析、甲状腺功能、DNA甲基化检测等基因分析方法可鉴别。此外外伤、肿瘤或手术并发症导致的获得性下丘脑疾病的临床表现与PWS非常相似，也需要和PWS相鉴别。3.6治疗由于PWS患儿存在有多方面的问题，仅进行单一的治疗效果不理想，最好根据患儿的情况而进行个体化治疗，以达到最佳效果。总的治疗原则包括低能量饮食、行为改变、提高运动技巧，以及父母参与对其的治疗及教育。3.6.1综合治疗由于不同年龄段患儿临床表现有所差异、关注重点不同，因此综合干预措施侧重点也有不同[32]：（1）新生儿和婴儿期：主要解决喂养困难问题，早期可采用大孔眼、少量多次的奶瓶喂养以解决营养摄入不足，必要时采用短期鼻饲；（2）幼儿期：发育延迟成为主要问题，应进行物理治疗、早期教育干预及语言治疗，以改善认知发育落后及语言问题，并结合饮食控制和运动等将体重控制在同身高儿童P75以下；（3）学龄前和学龄期：注意解决肥胖（摄食）相关的行为问题、睡眠紊乱。3到9岁严重控制每日卡路里摄入，以改善生活质量；只要家长严格饮食控制和加强运动，完全可以把体重控制在比较理想的状态（图2A-2C）；特别要注意严重肥胖患者应用rhGH治疗时出现气道梗阻的可能。（4）青春期：PWS患者存在下丘脑功能紊乱，导致性发育多不完善，应用性激素替代治疗可改善性征，特别在男性患者，可促进男性第二性征发育；此阶段少数患者仍需解决睡眠紊乱等问题。3.6.2药物治疗7（1）rhGH：PWS患者存在下丘脑功能紊乱而引起GH缺乏