xathone的制备及应用

期末报告文献检索报告（口+占）吨酮（xanthone）的制备及应用许永强化工808022011/6/12指导老师：袁宇[在此处键入文档的摘要。摘要通常是对文档内容的简短总结。在此处键入文档的摘要。摘要通常是对文档内容的简短总结。]2（口+占）吨酮的制备和应用许永强化工80802摘要：以邻氯苯甲酸为原料,先进行醚化,再在三氯化铝的作用下进行傅克反应,可简洁、高效的合成吨酮。呫吨酮(二苯并��吡喃酮)是多种科属药用植物主要活性成分的基本分子骨架。其衍生物具有抗肿瘤、抑制胆碱酯酶等多种药理活性,对这类化合物的提取分离、合成及药理活性研究已引起关。关键词：呫吨酮、xanthone、合成、衍生物、药理、应用口占吨酮(Xanthone,92Xanthenone)又叫二苯并C2吡喃酮(Chart1),其母体本身并不存在于植物体中,但其衍生物广泛分布在自然界中,是药用植物的有效成分之一。自然界中得到的口占吨酮衍生物大多是黄色或白色的酚性化合物,主要是从龙胆科、桑科、藤黄科、远志科和白合科等科属植物中分离得到。仅在远志属植物中就已经分离出经鉴定的各类型口占吨酮化合物达66种。口占吨酮母体有8个可被取代的位置,但各个部位被取代的几率并不相同,在志远属植物中,考察已知口占吨酮化合物的结构发现:5位取代基最少,4位和8位次之,而1,2,3,7位取代基最常见。由于大多数的口占吨酮衍生物在其线性排列的三个环上具有酚性官能团,所以它们经常表现出广泛的生物和药理活性。主要成分是口占吨酮类化合物的龙胆科黄芩属金不换是纳西族、藏族、苗族等用作清热、消炎、保肝、利胆、解毒等的常用民间药。主要分布在我国西南地区的尾叶远志,富含口占吨酮类成分,其根在民间作远志入药,具有止咳平喘,清热湿等功能,可用于治疗咳嗽,哮喘和黄胆性肝炎等。知母中药具滋阴降火,润燥滑肠的功能。知母宁是一种从植物知母中提取的天然口占吨酮化合物,是一种很强的自由基清除剂,天然抗氧化剂知母宁能够抑制抗肿瘤阿霉素引起心脏线粒体的多方面损伤,使其更好地作为恶性肿瘤的主要化疗药物广泛应用于临床[1]。吨酮(Xanthone),又名氧杂蒽酮,是重要的有机合成中间体,可用于制造染料、医药和香料以及杀虫剂等。它的还原产物吨醇,用于测定脲、滴滴涕、胺类、磺胺类、氨基甲酸酯类和取代巴比妥酸类,还可用来保护酰氧基。考虑到吨酮及吨醇的文献合成方法存在不少问题,我们利用邻氯苯甲酸与苯酚进行醚化反应,所得的产物在三氯化铝的作用下进行傅2克反应合成吨酮。合成路线如下[2]：31实验部分（制备）1.1主要仪器与实际BrukerAMX2300核磁共振波谱仪;PE2M21730A型红外光谱仪:XT4型显微熔点测定仪。所用试剂均为市售分析纯或化学纯。1.2吨酮的制备1.2.1邻苯氧基苯甲酸(2)的制备在250mL三口瓶中加入1516g(011mol)化合物1,40g(0136mol)苯酚,9g(0125mol)氢氧化钠,011g铜粉。机械搅拌,升温至190℃保温30min。冷至室温,加入稀硫酸使反应液pH1,进行水蒸气蒸馏,直至苯酚不再蒸出为止(回收苯酚可套用)。过滤,烘干得1715g化合物2,收率82%,m.p.110～112℃(文献[1]值:112～113℃)。1.2.2吨酮（3）的制备[3]在100mL三口瓶中加入50g(0138mol)无水三氯化铝,25g(0143mol)氯化钠,机械搅拌,升温至固体熔化。分次加入10g(0105mol)(2),升温至200℃左右保温30min,反应结束。趁热倒入冰水中,析出固体,用二氯甲烷溶解,干燥,回收溶剂得白色固体817g,收率95%,m.p.172～174℃(值:177～178℃)。IR(KBr),ν,cm-1:1655,1610,1475,1455,1335,1145。1HNMR(CDCl3),δ:7136～8132(m,8H)。1.3结果与讨论文献中对于吨酮的制备,反应条件过高,操作复杂而且产率低,我们在反应中加入三氯化铝进行傅2克反应,温度大大下降,时间缩短,操作简便,产率提高。无水三氯化铝177℃时升华,加入氯化钠会形成低共熔点混合物,有利于傅2克反应的进行。吨酮还原时文献采用钠汞齐的方法,不利于环保。将吨酮还原成吨醇用的还原剂,我们以硼氢化钠代替文献采用的钠汞齐,就避免了汞对环境的污染。2口占吨酮的应用2.1口占吨酮类化合物合成法概述经典的口占吨酮衍生物合成方法主要包括两个芳环部分的连接所形成的吡喃酮环,根据键合方式的不同,可将其合成方法分为以下几类:42.1.1首先生成羰基法该法[2]是指两个芳环在连接时,首先生成的是酮羰基,然后再成醚键关环。包括以下几种方法:(1)先发生弗克反应,再发生SNAr反应环化，此法由Sundholn于1978年首次提出,该合成法是通过两个芳环部分首先发生弗克酰基化反应生成酮羰基,再发生分子内亲核反应成醚键。反应通式是:1993年,JohnA.Elix等在人工合成从地衣植物中分离出的5,72二氯22,82二羟基21,32二甲基口占吨酮时即采用此法:1994年,GoverdhenMehta等合成抗生素(±)2GervinomycinsA1和A2的中间体1,4,6,7-2四甲氧基232甲基口占吨酮也是用的弗克反应,此法属于较为成熟的经典合成法,现在应用最为广泛。又例如HaruhikoSato在合成具有利尿活性的口占吨酮衍生物22氧乙酸基232甲基口占吨酮时即应用的此方法,产率是94%,合成效果很好。(2)芳烃阴离子和苯甲酰基的反应这种合成方法是芳基金属化合物与酰氯反应生成羰基,再成醚环化。反应大多采用以下路线:1990年John,Elix等在合成从植物中提取的2,42二氯21,82二羟基252甲氧基262甲基口占吨酮时采用的就是此方法。2.1.2Ullmann法5Ullmann法[4]的合成设计思维和弗克反应是反其道而行之,它是分子间首先成醚键,再发生酰基化反应成环。Ullmann法是合成口占吨酮衍生物常用的方法之一。在此不做过多介绍，以及下面的方法。2.1.3重排反应(1)Fries重排反应两个芳环部分通过生成酯类化合物而连接,再发生Fries重排,最后环化生成口占吨酮衍生物。(2)Smiles重排反应Smiles重排反应方法与Fries重排反应类似,都是首先通过酯基连接两个芳基部分,再发生重排反应,但Smiles重排生成的醚键再酰化成环。Smiles重排反应比Fries重排反应应用广泛,现在有许多的口占吨酮衍生物都是由此法合。2.1.4一步合成法富电子芳环和水杨酸类化合物亲核加成的产物还原成口占吨,再经氧化成口占吨酮类化合物。Pil2lai等在有机化学杂志上专门介绍过此种方法,不过现在应用不是很广泛2.2应用2.2.1重要的生理活性[3]从事口占吨酮衍生物研究的化学工作者有很多,由于口占吨酮衍生物在自然界的广泛存在和广泛的应用价值,使其应用研究倍受关注。口占吨酮衍生物大多具有丰富的生物活性和药用价值,如抗菌活性、抗炎活性、抗氧化活性和抗肿瘤活性等,作防癌药物保护剂、利尿剂、保肝剂等,下面介绍几种较为重要的生理活性。(1)止痛活性1,72二羟基22,32二甲氧基口占吨酮具有抑制由乙酸诱发的腹部痉挛作用与剂量有关,实验结果表明,当通过腹腔注射或口服给药途径进行抗炎和抗神经性疼痛评价时,得到了明确的止痛效果。(2)抗真菌活性1,72二羟基242甲氧基口占吨酮和1,72二羟基23,5,62三甲氧基口占吨酮具有抑制植物病原菌的作用,其抗真菌活性大小与两个芳环上的取代基数有关。(3)抗氧化剂1,3,6,72四羟基222葡萄糖口占吨酮是一种天然抗氧化剂,目前已应用在抗恶性肿瘤药物阿霉素中,消除氧自由基,减少阿霉素对人体心脏的毒副作用[6]。(4)抗病毒活性1,2,72三羟基口占吨酮具有较明显抗病毒活性,但其作用效果比黄酮衍生物要差,对病毒Vesicularstomattis的抑制作用比较好[36]。(5)利尿活性1990年,HaruhikSATO和其合作者对36种口占吨酮衍生物的利尿活性进行测试,发现大部分化合物均具有较好的活性。筛选出效果显著的5种口占吨酮,其中12甲基23,42并呋喃甲酸基口占吨酮的活性最高。(6)MAO抑制作用一般来说,1,3,5,82和1,3,7,82取代类型的口占吨酮具有MAO抑制作用,且效果很好。6(7)其它活性1,52二羟基282甲氧基口占吨酮具有相当强的抗2AN和EMS引起的突变作用;1,3,62三羟基222口占吨酮碳苷具有中枢神经系统兴奋作用,利胆、利尿、强心作用以及解肝毒,抗炎活性。口占吨酮衍生物Psorospermin具有抗瘤活性,抗白血病试剂等。口占吨酮衍生物是一类应用非常广泛的化合物,但在国内研究的人不多,国内研究人员大多从事天然植物提出工作,对其合成及性质研究颇少,我国应加强在这一方面的研究。2.2.2应用举例（1）Xanthone对大鼠不全脑缺血再灌损伤的保护作用[5]实验发现Xan可明显减少在鼠不全脑缺血再灌损伤脑组织含水量,降低脑钙含量及MDA生成,阻止缺血再灌注脑组织中LDH活性的下降。说明Xan对缺血再灌注脑损伤具有保护作用。氧自由基、兴奋性氨基酸、花生四烯酸等均可引起再灌注脑损伤,而脂质过氧化及细胞内钙超负荷是缺血性再灌注脑损伤的重要发病机制。实验证明,自由基的产生是迟发性神经元损害的主要原因,脑缺血后给予自由基清除剂可以保护机体免遭自由基的损害。Xan有直接清除氧自由基的作用,说明其对缺血再灌损伤的保护作用与其抗氧化、抑制细胞内钙超载作用有关,其他作用机制有待进一步探讨（2）呫吨酮并吡啶季铵盐的生物活性[6]以邻碘苯甲酸和8�羟基喹啉为原料,通过Ullmann反应合成了呫吨酮并吡啶(2),再将其进行季铵化反应合成了它的甲基及乙基季铵盐化合物3a和3b,用IR、NMR、MS及元素分析等测试技术对其结构进行了表征。运用四甲基偶氮唑盐微量酸反应比色法(MTT法)测得化合物3a和3b对体外培养人卵巢癌(A2780)、宫颈癌(Hela)、肺癌(SPC�A)和口腔上皮癌(KB)细胞的抑制作用均优于阳性对照药5�氟尿嘧啶(5�Fu)。溴乙锭置换荧光探针法测得化合物3a和3b与小牛胸腺DNA(CT�DNA)的表观结合常数分别为3�91�105和2�72�105L/mo,l揭示目标化合物的抗癌活性可能与其跟DNA的相互作用有关。化合物3a和3b对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)均具有良好的选择性抑制活性,IC50值达�mol/L以下,与阳性对照药氢溴酸加兰他敏(GalantamineHBr)近似,它们对AChE的抑制作用为非竞争性抑制。（3）呫吨酮衍生物的合成及与G一四链体作用的研究[7]7通过CD光谱研究化合物d与G一四链体DNA的相互作用，从CD信号上推测化合物d可能诱导d[G。(T2A—G。)。]DNA形成反平行型的G一四链体，且化合物d还能起到稳定端粒末端G一四链体的作用，使相应G一四链体的丁值增加了大约6。C。至于该类化合物的进一步衍生化及其与G一四链体、端粒酶的相互作用有待进一步深入研究。（4）TwoNewXanthoneGlycosidesfromSecuridacainappendiculata[8]Abstract:Twonewxanthoneglycosides,securixansideBandC,wereisolatedfromthestemsofSecuridacainappendiculata.Theirstructuresweredeterminedas3-O-b-D-glucopyranosyl-1,7-dihydroxy-2-methoxyxanthoneand6-O-b-D-glucopyranosyl-1-hydroxy-4,7-dimethoxyxanthonebyspectroscopicmethods.翻译：两个新蝉翼藤酮苷摘要：两个新的酮苷，securixansideB和C的分离蝉翼藤茎。其结构分别确定为3-O-b-D-吡喃葡萄糖基-1,7