SCLC小细胞肺癌

SCLC的治疗缪堃SCLC•分期•预后•治疗原则•局限期治疗•广泛期治疗•PCISCLC和NSCLC特征区别SCLCNSCLC发病情况占肺癌20-25%75-80%分化程度极差低~高类型燕麦细胞型鳞癌(30-40%)中间细胞型腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间75.9天Sq92天Ad168天转移早较晚手术切除率低较高放化疗敏感性高低组织分型及病理学特点•95%归因于吸烟，常发于主支气管和叶支气管等大气道，中心型占90~95%，典型的表现为大的中心型原发病灶，伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移，诊断时约有2/3有远处转移。小细胞肺癌的临床表现•原发灶引起的临床表现–咳嗽（50%）、咯血（35%）–胸痛（49%）–胸闷气短–发热–声嘶–面颈部肿胀（10%-15%）•区域及远处转移引起的临床表现–吞咽困难–头痛头晕、恶心呕吐–。。。副瘤综合征•抗利尿激素异常综合征（SIADH）•75%的SIADH原因为SCLC•大多数SCLC伴有血清抗利尿激素的分泌异常•10%SCLC可以诊断为SIADH•仅有不到5%的病人有症状•Cusing’s综合征•50%的SCLC血清肾上腺皮质激素增高•仅有5%的SCLC表现出Cusing’s综合征•神经系统副瘤综合征表现–自身免疫性神经病、亚急性周围神经病、脑脊髓炎、坏死性脊髓炎、小脑共济失调等•肥大性肺性骨关节病–多为NSCLC的表现,SCLC仅占所有因肺癌出现骨关节病的5%•其他小细胞肺癌的分期Sclc分期AJCC/UICCTNM分期美国退伍军人肺癌协会(VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）的分期ISALC(国际肺癌组织)分期小细胞肺癌分期成因绝大部分SCLC患者在诊断时已经Ⅲ\Ⅳ期TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而是基于病变是否在放疗野内VALG分期被临床广泛采用广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内美国退伍军人肺癌协会(VALG）分期有关SCLC分期的争议点放射治疗肿瘤学组(RTOG)和东部肿瘤协作组(ECOG)认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD。ISALC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移SCLC分期的争议点：对侧纵隔、锁骨上淋巴结和同侧恶性胸腔积液的分期。国内小细胞肺癌分期局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、胸腔积液早期行手术患者按TNM分期小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状SCLC占肺癌的20%，大部分在晚期被诊断虽然采用I线化疗方案（PE；CAV）可达到较高的有效率，但其通常在1年内复发SCLC复发的患者通常体质差、肝肾功能较差、肺损伤、骨髓储备能力差（由于先前化疗毒性累积所致）JohnR.Eckardt.TheOncologist2004;9(suppl6):25-32小细胞肺癌的治疗效果局限期:EP+RT有效率70%-90%中位生存14-20月2年生存40%广泛期:联合化疗有效率60%-70%中位生存9-11月2年生存小于5%预后局限期（化疗+放疗）MST（中位生存期）23个月5年生存率12%～17%广泛期（化疗）MST（中位生存期）7个月5年生存率2%敏感性高,复发率高JournalofCardiothoracicSurgery2009NCCN治疗原则—外科治疗I期占小细胞肺癌总体不超过5%仅T1-2,N0手术受益（5ys：39％-73％）因此术前需要准确分期术前必须排除纵隔淋巴结转移完整切除淋巴结(－)化疗淋巴结(＋)化疗＋放疗术后行预防性脑照射（可提高远期生存）NCCN治疗原则—化学治疗初始治疗：局限期：EP在放化疗期间，推荐EP（I级）广泛期：最多4-6周期EPIP二线治疗：推荐临床试验2-3m复发，PS0-2：异环磷紫杉醇多西他赛吉西他滨伊立替康拓扑替康2-3m到6m内复发：拓扑替康伊立替康紫杉醇多西他赛口服依托泊苷长春瑞宾吉西他滨cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine(CAV)6m后复发，原始方案体质较差时考虑降低剂量缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受时选择卡铂化疗方案Limitedstage(maximumof4-6cycles):Cisplatin60mg/mday1andetoposide120mg/m2days1,2,3Cisplatin80mg/mday1andetoposide100mg/m2days1,2,3CarboplatinAUC5-6day1andetoposide100mg/m2days1,2,3Duringchemotherapy+RT,cisplatin/etoposideisrecommended(category1)Extensivestage(maximumof4-6cycles):Cisplatin75mg/mday1andetoposide100mg/m2days1,2,3Cisplatin80mg/mday1andetoposide80mg/m2days1,2,3Cisplatin25mg/mdays1,2,3andetoposide100mg/m2days1,2,3CarboplatinAUC5-6day1andetoposide100mg/m2days1,2,3Cisplatin60mg/mday1andirinotecan60mg/m2days1,8,15Cisplatin30mg/mandirinotecan65mg/m2days1,8every21daysCarboplatinAUC5day1andIrinotecan50mg/m2days1,8,and15NCCN治疗原则—放射治疗局限期：采用1.5Gybid总量45Gy在化疗的第1或2周期开始（早放疗优于晚放疗）制定治疗计划时，参考化疗前CT显示的肿瘤范围包括淋巴结状况放疗时机：推荐同步放化疗条件允许，推荐三维适形放疗PCI剂量：25Gy10次分割或30Gy10-15次分割局限期SCLC的治疗初始治疗LD-SCLC同期化放疗方案选择局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN）在适合的患者同步放化疗要优于序贯治疗（1类）EP方案联合同步胸部放疗为目前局限期SCLC患者的推荐治疗（1类）足叶乙甙+顺铂/卡铂化疗第1或第2周期开始胸部放疗（1类）治疗后达到完全或部分缓解的患者，建议给予PCI治疗（1类）局限期SCLC胸部放疗背景：60％以上的患者胸部复发。胸部放疗提高局部控制率。胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议。化疗联合放疗单纯化疗单独化疗局部复发率高达75%-90%联合放疗后降至30%-60%Pignon13个RCT2103例3ys提高5.4%Warde11个RCT1911例2ys提高5.4%奠定了化疗联合放疗的标准地位NEnglJMed1992;327:1618–1624JClinOncol1992;10:890–895.JClinOncol.2009,27(18):3014-9.同步或序贯？生存期续贯治疗同步放疗2年35.1%54.4%3年20.2%29.8%5年18.3%23.7%MST(月)19.727.2TakadaM，JClinOncol，2002，20：3054同步放化疗组的治疗效果要明显优于序贯放化疗组ASTRO2008哪种化放疗方案更优？A诱导化疗+放疗B同步化放疗C诱导化疗+同步化放疗1个周期诱导化疗+同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比，同步化放疗尽早介入局限期SCLC的治疗至关重要体重减轻率放射性肺炎C030%22%C15%25%C214%36%C39%9%组别MST5年OSA1811%B2731.5%C3929.2%C031.5%C136.4%C225.3%C312%胸部放疗的范围按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？中位生存期（周）缓解期（周）并发症5131放射性肺炎、PLT下降4630食管炎、放射性肺炎SCLC照射体积的随机对照研究大野照射（n=93）小野照射（n=98）P=0.73P=0.32诱导化疗后PR或SD的患者随机分组结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体积照射比按化疗后体积照射的并发症明显增加。KiesMS,etalJClinOncol,1987,5(4)：592-600LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案20世纪80年代以前，CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案。80年代后EP方案用于SCLC的治疗，联合胸部放疗治疗LD-SCLC的RR率：75-90%，CR率：50-60%，MST:12-15个月。2002年随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP和CEV方案治疗初治SCLC的疗效，其中LD期SCLC：n=214Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002OverallsurvivalofLD-SCLCpatients(N=214)accordingtotreatmentarm(P=.0001)局限期SCLC同步化放疗——EP方案明显优于CEV方案LS-SCLC（n=214），3周期化疗后接受同步化放疗，CR者行PCI.(EP组n=105，CEV组n=109）MST2年生存率5年生存率EP14.5月25%10%CEV9.7月8%3%•QLQ-C30问卷两种方案副作用程度相似Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002EPCEV广泛期SCLC初始治疗广泛期化疗方案选择广泛期SCLC一线治疗广泛期小细胞肺癌随着分期手段的改进，发现更多的患者属于广泛期主要包括无症状的肾上腺转移及脑转移80年代以来的标准化疗方案为PE方案及CE方案几乎所有的患者均在治疗后复发超过6个周期的化疗对患者无益广泛期SCLC初始治疗（2010.NCCN）4-6周期EP、EC、IP、IC或CAV(2B)。转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分缓解的患者，可考虑行序贯胸部放疗。经治疗后CR或接近CR的患者行PCI。（PS评分差或精神心理功能受损的患者不推荐）（1类）问题IP能否代替EP作为一线治疗？拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？IP能否代替EP作为一线治疗？IP方案能否替代EP方案做为ED-SCLC的一线方案？研究背景：EP方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期的标准方案。2002年JCOG9511研究显示在亚裔人群IP(伊立替康－顺铂方案）在ORR,OS优于EP方案。2006年北美研究二组在ORR，MST，OS无差异SWOGS0124:IP和EP方案一线治疗广泛期SCLC的比较n=671入选标准组织或细胞学证实的广泛期SCLCECOGPS0-1排除标准脑转移原发灶外仅有胸腔积液腹部胸部CT≤28天脑部MRI/CT≤42天随机SWOGS0124研究结果S0124没有再现日本JCOG9511试验结果。EP方案仍为ED-SCLC的标准一线治疗方案。2008ASCO,Abstr7512拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？研究背景：EP是广泛期SCLC一线治疗的标准方案。（初始缓解率高，缓解时间短）拓扑替康：DNA拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂美国FDA批准的SCLC二线用药ED-SCLC初治ECOGPS0-2拓扑替康1mg/m2D1-5iv顺铂75mg/m2D1ivN＝357依托泊苷100mg/m2D1-3iv顺铂75mg/m2D1ivN=346RRTTPOS1Y55.5%6.9M10.3M39.7%45.5%5.9M9.4M36.1%Heigener