TKI耐药后最新治疗.

EGFR-TKI耐药后治疗策略靶向药物的耐药:一个严峻的临床问题DiseaseStageDrugMedianTTPReferenceCMLBlastcrisisImatinib～10mosSawyearsetal,‘02(‘responseduration’)GISTAdvancedImatinib～17mosHeinrichetal,‘04(‘event-freesurvival)LungAdvancedGefitinib/Erlotinib～9-10mosMitsudomietal‘09Roselletal‘12LungAdvancedCrizotinib～10mosCamidgeetal‘11MelanomaAdvancedVemurafenib～7mosSosmanetal‘12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制原发性耐药使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益EGFR-TKI原发性耐药机制肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。EGFR-TKI原发性耐药机制肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变（drivermutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。肺腺癌驱动基因MassachusettsGeneralHospital,dataonfileMitsudomietal“驱动基因”不断完善中,近一年又发现了ROS1,RET融合基因EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。7-13%EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益，提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。初治患者需要进行EGFR突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制继发性耐药接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者EGFRTKI获得性耐药的临床定义1.之前接受过EGFRTKI单药的治疗2.或者a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)b)在接受EGFRTKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.标准的解释EGFR-TKI单药治疗有效疾病进展时正在使用EGFR-TKI全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）JClinOncol28:357-360.2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制EGFR基因原位变异EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说旁路激活EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因扩增？？？EGFR-TKI获得性耐药的基因表现LeciaV.Sequistetal.SciTranslMed3,75ra26(2011);原位变异旁路激活原位扩增T790M和MET扩增的获得性突变和被动筛选模型Kim-SonH.ClinLungCancer2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制Kim-SonH.ClinLungCancer2009原位变异Rielyetal.ClinCancerRes2006原位变异-T790M突变位于酪氨酸激酶结构域，是亲水性ATP及TKIs的结合口袋约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60%预后更好？Oxnardetal2011;Sequistetal2011;Pao2010;Oxnardetal2010耐药细胞株数量与药效关系JuliannChmieleckietal.SciTranslMed3,90ra59(2011);耐人寻味的T790M突变123个EUTAC试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况使用Tagmanassay+PNAclamp方法这个方法可以探测到1：5000的T790M突变T790M(n)T790M(%)PFSofT790MmPFSofT790MwtErlotinib(n=64)2132.8%12.1m8.8mP0.0001Chemo(n=59)2644.1%6.3m4.5mR.RosellJClinOncol30,2012(suppl;abstr7522)旁路激活Paoetal2010旁路激活-METAmplification当肿瘤发生T790M突变时，EGFRTKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生长当肿瘤发生MET扩增得时候,MET基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3导致肿瘤继续生长EngelmanJAetal.ClinCancerRes2008MET扩增发生在~20%oferlotinib/gefitinib治疗的NSCLCMET扩增发生在~5%of未经TKI治疗的NSCLC需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827细胞凋亡EngelmanJAetal.Science2007HCC827GRMET(+)EGFR(+)旁路激活-METAmplificationEGFR与IGFR通路存在“cross-talk”EGFR与IGFR的活化有“此消彼长”的关系ERK:Extracellularsignal-regulatedkinase;HER:HumanEGFreceptor;IRS:insulinreceptorsubstrate旁路激活-IGFRExpertOpinInvestigDrugs2011仍然有很多耐药机制还不明确LeciaV.Sequistetal.SciTranslMed3,75ra26(2011);EGFR-TKI获得性耐药后的治疗EGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR-TKI联合HDAC抑制剂第二代EGFR-TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药Paoetal.2010.耐药后的治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物耐药后的治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物EGFR敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较73.730.758.528.8020406080易瑞沙卡铂/紫杉醇总体缓解率(%)一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.哪种化疗更好？NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响EGFR-TKI+/铂类+(n=186)EGFR-TKI+/铂类-(n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100总生存(%)自随机入组时间(天)中位OS27.7个月25.9个月InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.NEJ002：其他标准药物对OS的影响EGFR-TKI+/铂类+培美曲赛/多西他赛(n=81)中位OS35.8个月vs.23.4个月P0.0010200400600800100012001400020406080100总生存(%)自随机入组时间(天)EGFR-TKI+/铂类无培美曲赛/多西他赛(n=105)InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.耐药后的治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物TKIRe-challenge两种模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)CTPDPD再次EGFR-TKI的研究汇总第一作者NTKI1CTTKI2ORR(%)DCR(%)TTP/PFS(月)MST(月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR6.21例SD7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR张子瑾12G-E0756.0NRGrossiF.2007ASCO;LeeDH.AnnOncol2008;ChoBC.JClinOncol2007;AsahinaH.Oncology2010;WatanabeS.BMCCancer2011;TomizawaY.LungCancer2010;SimSH.LungCancer2009;HataA.LungCancer2011;安同彤.中国肺癌杂志2011;张子瑾.中国医学科学院学报2010以往EGFR-TKI获益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼疗效ChoBC,etal.JClinOncol200750.075.00.017.601020304050607080RRDCRSD无SD再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好25.072.09.044.001020304050607080RRDCR患者(%)再次TKI治疗前有化疗(n=32)全组(n=125)HataA,etal.LungCancer2011吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较ChineseMedicalJournal2011(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间(月)再次给药前无治疗再次给药前有治疗生存率耐药后的治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验入组患者N=78化疗+厄罗替尼N=34化疗N=44EGFR突变状态:70名(90%)患者突变TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8名患者突变状态未知TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗2012ASCOabstract#7524研究方法回顾一项公共数据库中E