TREAT研究

TREAT研究：早期非小细胞肺癌的辅助治疗，培美曲塞顺铂对比长春瑞滨顺铂的2期随机试验背景非小细胞肺癌辅助化疗是有利的。但是，需要提高毒性和疗效之间的平衡。病人和方法完全切除IB-pT3N1期非小细胞肺癌病人被随机分配接受4周期顺铂（50mg/m2，每4周1次第1、8天）长春瑞滨（25mg/m2，第1、8、15、22天）或4周期顺铂（75mg/m2，第1天）培美曲塞（500mg/m2，每3周一次，第1天）。主要目标是临床可行性（无四级中性粒细胞减少/血小板减少或出血，没有3/4级发热性中性粒细胞减少或血液学毒性），次要目标是药物递送和有效性。结果132个病人被随机化分配（分期：38%IB,10%IIA,47%IIB,5%pT3pN1；组织学：43%鳞型，57%非鳞型）。培美曲塞顺铂可行性为95.5%，长春瑞滨顺铂可行性为75.4%（P=0.001），3/4级血液学毒性培美曲塞顺铂为10%，长春瑞滨顺铂为74%（p＜0.001）。非血液学毒性相当（33%和31%,P=0.798）。培美曲塞顺铂实际剂量是计划的90%，顺铂和长春瑞滨为66%和64%。培美曲塞顺铂治疗平均周期（治疗时间以周计）为4，顺铂长春瑞滨平均周期为3。两组间治疗取消时间显著不同（p＜0.001）。总结培美曲塞顺铂辅助治疗安全、可行，毒性作用小，剂量递送优越。简介即使在早期非小细胞肺癌中，完全切除后的转移扩散仍会限制病人长期生存。对于1期2期病人，40%-60%死于疾病，主要原因是远端复发。Meta分析明确显示顺铂为基础的辅助化疗的生存获益。绝大多数病人随机化接受长春瑞滨顺铂辅助化疗，依据药物剂量和合格性，这个亚组最为均衡。而且，如Meta分析显示，与其他铂类为基础的化疗比，它有较大的生存获益。但是，毒性是铂类基础辅助治疗协议的关键问题。报道了结合生物碱后3/4级血液学毒性率较高，中性粒细胞减少增加到85%且发热性中性粒细胞减少增加到9%。进一步关注点是患者不完全治疗增长到50%，主要是因为毒性作用和患者拒绝治疗，治疗延迟55%，高比例剂量减少达到77%。非小细胞肺癌辅助治疗需要处理的问题主要有：降低毒性，提高剂量递送，提高患者依从性。因此，以较好的耐受性和有希望的疗效为基础的治疗可合理的解决这些问题。在几个晚期非小细胞肺癌和间皮瘤2期、3期试验中，培美曲塞联合顺铂，是多靶点叶酸拮抗剂，与其他铂类联合相比，显示疗效更佳，表现在安全和便于管理安排上。关于血液学毒性方面，在补充维生素病人中，被报道有25%中性粒细胞减少，其中小于1%发热性中性粒细胞减少。2%-4%病人发生剂量减少，剂量递送达95%。因此，我们猜测，在辅助治疗中培美曲塞联合顺铂，与长春瑞滨顺铂相比，副作用减少且剂量递送增加。这个随机化2期试验的主要目标是临床可行性，定义为缺乏剂量限制毒性作用（DLTs），在完成肿瘤切除后早期非小细胞肺癌的培美曲塞顺铂和长春瑞滨顺铂治疗之间，过早退出治疗或死亡。病人和方法这个非盲、随机2期试验在2个国家16个中心进行。它通过了每个中心伦理委员会，根据药品临床试验规范和赫尔辛基宣言管理，在政府临床试验登记（NCT00349089）。详细报道了试验设计，治疗安排，终点，合格标准，毒性管理，后续用药。简单说，试验在2005年设计，包括在完全切除后恢复的病理上IB,IIA,IIB或T3N1期（根据6.0版TNM分期系统）非小细胞肺癌病人。符合条件的肿瘤形态为鳞型，腺癌，大细胞癌和没有小细胞数混合细胞癌。术后4-6周，符合条件病人被随机安排4周期培美曲塞（500mg/m2，第1天）顺铂（75mg/m2，第1天），每3周补充维生素，或每4周长春瑞滨（25mg/m2，第1,8,15,22天）顺铂(50mg/m2，第1,8天)。患者根据中心、淋巴结状态（N0对比N1）、外科手术（肺叶切除术和全肺切除术）分为不同等级。不允许术后放疗。主要目标是临床可行性，定义为无癌症死亡，毒性或伴随疾病，患者拒绝导致过早退出，和没有剂量限制毒性（DLT）。DLT定义为大于7天4级中性粒细胞减少；3/4级发热中性粒细胞减少；大于7天4级血小板减少或任何等级出血；化疗相关3/4级非血液学毒性（除了恶心、呕吐、脱发）。次要目标为安全性，剂量递送和疗效。疗效参数为治疗失败时间（TTTF，从手术到患者由于不良事件退出，复发，死亡，未回诊，拒绝治疗或同意退出），无复发生存（RFS），总生存（OS），远处无转移生存，局部无复发生存。在最后一个周期后，患者随访30天，此后两年内的每3个月随访一次，之后每6个月随访一次。这个研究者发起试验在2005年通过AIO肿瘤研究组织，德国和LLCG勒芬肺癌组，比利时设计，且数据被德国海德堡大学临床胸外科研究员收集、管理、分析。EliLilly和Medac提供培美曲塞、长春瑞滨和顺铂，并且有无限制补助金用于执行试验，但是未写出。毒性管理根据CTCAE3.0版，毒性作用通过等级、类型、持续时间、复发和研究治疗的关系分类。如果不符合药品监督管理标准（嗜中性细胞计数≥1500/μl，血小板≥100000/μl，肌酐1.5mg/dl，肌酐清除率≥60ml/min，没有其他大于2级毒性除临床的不相关不良事件（AES）），需要延迟药品使用一周以使病人恢复。如果由于毒性需要14天以上延迟药品使用，患者将终止研究。在随后治疗开始前，血液学毒性剂量调整取决于前一周期报道的血小板和中性粒细胞最低计数。没有贫血剂量调整。任何治疗相关3/4级非血液学毒性病人终止治疗。统计设计这个二期试验设计基于以下假设：如果真实可行性≤65%，实验治疗被看做不可被接受；如果真实可行性≥80%，实验治疗被认为有前景。尽管真实可行性小于65%，仍通过实验治疗的可能性为5%，并且拒绝实验治疗的不充分可行性为20%。在第一研究阶段，根据这些参数，招募18名病人进行可行性评估。第二步，招募总数为67例。所有参数进行探索性或描述性评估，提供方法、中位数、范围、标准差和置信区间。如果不是另外规定，显著性有两面。在预先规定时间点，可行性、毒性和其他事件率根据置信区间被估算。患者间比较根据费舍尔精准测试分析。事件相关数据TTTF,RFS或OS通过乘积极限法估算，对数法对比。结果患者特征从2006年10月到2009年12月，16个中心136名病人注册，132名病人随机化分配给培美曲塞组（67人）和长春瑞滨组（65人）（图1）。直到主要终点分析报告平均随访培美曲塞3.95个月，长春瑞滨3.87个月。患者基线特征在表1。两组年纪、性别、吸烟状态、体能状态、阶段、组织学和手术程序是均匀分布的。可行性培美曲塞组可行性95.5%与长春瑞滨组75.4%差异显著。对培美曲塞组，不可行是由于1.5%死亡率和3%病人剂量依赖毒性；对于长春瑞滨组，3%死亡率，6.2%退出和15.4%剂量限制毒性。表2概述剂量限制毒性原因，显示长春瑞滨较培美曲塞更频繁G4中性粒细胞减少和G3/4发热性中性粒细胞减少。剂量递送和治疗持续时间培美曲塞组剂量递送74.6%与长春瑞滨组20%差异显著。培美曲塞组，顺铂递送计划的90%，平均剂量271mg/m2，每周23mg/m2剂量强度；培美曲塞递送计划的90%，平均剂量1810mg/m2，每周151mg/m2剂量强度。在长春瑞滨组，顺铂递送计划的66%，平均剂量263mg/m2，每周16mg/m2剂量强度；长春瑞滨递送计划的64%，平均剂量263mg/m2，每周16mg/m2剂量强度（表3）。表3概述治疗持续时间、剂量延迟百分比和中断。长春瑞滨剂量延迟失败主要在15和22天。培美曲塞组的治疗中断或延迟主要是管理原因（47.5%），治疗相关血液学（17.5%），非血液学不良事件（15%）。对长春瑞滨组，主要是治疗相关血液学不良事件（长春瑞滨60%，顺铂38.5%），管理原因（长春瑞滨8.7%，顺铂18.5%），非血液学不良事件（长春瑞滨6.3%，顺铂12.3%），治疗相关（长春瑞滨9.5%，顺铂6.2%）。培美曲塞组和长春瑞滨组提前终止试验率为22.4%和63.1%。表4显示提前终止试验原因且主要由于根据协议的不可接受毒性或患者意愿，由于研究者医疗决策只对长春瑞滨撤销同意。治疗失败时间TTTF显著有利于培美曲塞组，由于培美曲塞组未达到中值失败时间，而长春瑞滨组为3.6个月。在一个单变量cox分析，包括确定的风险因素，只有疗法有显著差异。毒性培美曲塞临床不相关不良事件和严重不良事件数量为6.8和0.3，而长春瑞滨为6.9和0.2。培美曲塞3/4级血液学毒性10.5%明显低于长春瑞滨78.2%。更为详细的：培美曲塞贫血0%，长春瑞滨1.5%；3/4级血小板减少都未发生；3/4级中性粒细胞减少分别为9%和69%；且发热性中性粒细胞减少为1.5%和7.7%。但是严重3/4级非血液学毒性培美曲塞33%和长春瑞滨31%相当。表5概括两组作为经验的毒性作用。疗效初步疗效分析显示培美曲塞组1例死亡（由于胃肠出血）和长春瑞滨组2例死亡（由于心肺衰竭和疑似肺事件）。没有治疗相关死亡。培美曲塞组1例复发，长春瑞滨组3例。在这个初步疗效分析，总生存期和无进展生存期2组无显著差异。讨论这个二期随机化试验首次对比培美曲塞顺铂和现有标准方案在辅助化疗非小细胞肺癌。依据试验显示临床可行性，与长春瑞滨顺铂相比，培美曲塞顺铂辅助治疗早期非小细胞肺癌优势显著，主要由于较低的剂量限制性毒性和较低的撤回同意率。这与先前报告一致，在其他治疗设置中培美曲塞有利的毒性资料。血液学毒性减少，尤其发热性中性粒细胞减少，提高非小细胞肺癌辅助化疗的安全性。在这个方面，另一个重要因素是肺切除手术率，这个研究中是14%，LACEMeta分析是29%。根据JBR-10研究，与较小手术患者相比，肺切除术患者更易有显著的毒性作用，不能完成化疗且终止治疗。但是，这并不能解释我们试验中培美曲塞和长春瑞滨的早期治疗终止率显著相关。同时，不同毒性率也撤回同意和病人不可接受毒性都对长春瑞滨不利。与此一致，治疗失败时间显著差异且倾向于培美曲塞。因此，有人会认为一个较小毒性的方案会导致治疗依从性从而患者更好的生活质量（QOL）。但是，后者并不在我们试验评估中。由此，我们讨论选择的主要终点，即可行性，这在之前未被评估。一个更加生活质量基础方法被Jang等分析可能已经很恰当。JBR-10研究中导出质量调整生存评估使用一个质量调整时间而没有症状或毒性分析，并且报道一个改善质量调整生存而不管化疗毒性作用。一个先前的化疗中关于生存质量相似研究分析报道生活质量下降是大部分患者临时的改进。决定中包括初始辅助化疗和可能更少的有毒方案是年龄和并发症，后者融入我们可行性分析。与我们研究相似，Schmid-Bindert等人最近提出培美曲塞顺铂和培美曲塞卡铂在辅助治疗非小细胞肺癌的可行性比较。报道的可行率低于这里的报告。可能是由于他们研究中的不同的非常严格的可行性定义，要符合4周期≥95%计划剂量，没有≥G3毒性作用。但是，与我们研究相似，高剂量密度血液学毒性较低，低剂量减少发病率。另一个2期研究，Karapanagiotou等人报道卡铂和培美曲塞在辅助化疗中无进展生存和毒性。在这个小的非随机化试验，轻度至中度毒性作用疾病进展平均时间为26个月。但是研究缺乏比较，对于切除的非小细胞肺癌病人，无进展生存不是最佳结果参数。在癌症中，化疗剂量强度与生存相关，虽然在非小细胞肺癌尚未证实。晚期非小细胞肺癌荟萃分析证实药物诱发中性粒细胞减少，一个替代剂量强度，预计优越的结果。同样，LACE荟萃分析高剂量顺铂可带来生存获益。一个最近公布研究中，每三周50mg/m2顺铂和吉西他滨与80mg/m2顺铂和吉西他滨相比，有一个生存劣势趋势。但是，数据从晚期到早期需要谨慎。虽然两组间顺铂剂量和剂量强度明显不同，总剂量差异是适度的，这可能归因于不同治疗方案。值得注意的是，顺铂目的剂量更低，实现绝对剂量较高。这需要进一步分析。温和的毒性和更好的剂量递送可能从理论上增加生存。但是，我们的有效数据有待解决，且二期试验规模限制和没有治疗相关死亡需要考虑