T淋巴细胞 (1)

T淋巴细胞(Tlymphocyte)T细胞电镜图T细胞在胸腺中的分化发育T细胞的表面分子及其作用T淋巴细胞亚群T淋巴细胞的功能T细胞在胸腺中的分化发育90%以上的αβT细胞在胸腺中发育骨髓胸腺祖T细胞前胸腺淋巴细胞早期中期成熟外周血Pro-TPre-T胸腺细胞T细胞胸腺通过趋化因子的作用吸引由骨髓中的HSC起源的祖T细胞来源于骨髓→在胸腺（thymus）内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液免疫应答。T淋巴细胞的发育胸腺细胞:胸腺基质细胞(thymicstromalcell,TSC)上皮细胞Mo-MΦ,TDC,成纤维细胞胸腺细胞(thymocyte)结构:皮质区---胸腺细胞致密,为不成熟细胞髓质区---胸腺细胞疏松,为较成熟细胞胸腺皮质是活化和胸腺细胞增生的主要场所,约72小时细胞完全更新一次.大部分(95%)胸腺细胞在皮质内自行凋亡.少数(5%)在髓质,经历进一步的分化和选择最后(约1%)从髓质输出到外周免疫器官,分布到特定的胸腺依赖区.骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件，维持造血干细胞的自我更新和分化主要机制：①分泌激素、细胞因子或其他介质胸腺基质细胞分泌的胸腺激素、细胞因子，如IL-7是胸腺中T细胞成熟的重要条件；骨髓基质细胞分泌的IL-7是诱导祖B细胞（pro-B）向前B（pre-B）分化的关键细胞因子；骨髓及胸腺基质细胞还可产生多种CSF，刺激不同谱系发育不同阶段细胞的生长和分化。②通过粘附分子及分泌的细胞外基质相互作用，提供必要的刺激信号。③胸腺上皮细胞表达的MHCⅠ类和Ⅱ类分子参与T细胞在胸腺成熟过程中的阳性和阴性选择T细胞在胸腺内的发育可分为以下三个阶段：①TCR基因重排；②阳性选择；③阴性选择结果：T细胞在胸腺发育过程中获得功能性TCR的表达,自身MHC限制以及自身耐受1.诱导T细胞在胸腺内分化发育的因素(1)胸腺基质细胞(上皮细胞、DC和Mφ)表面粘附分子直接与未成熟T细胞(胸腺细胞)的相互作用(2)胸腺基质细胞分泌多种CKs(IL-1,6,7)和胸腺激素，诱导胸腺细胞分化(3)胸腺细胞自身分泌多种CKs(IL-2,4)对自身细胞的作用(4)胸腺基质细胞表面的MHC分子和自身抗原肽对T细胞的选择作用(1)前胸腺淋巴细胞(pre-T)指进入胸腺而尚未表达T细胞标记的pre-T表达：末端脱氧核苷转移酶(Tdt),CD7(2)早期胸腺细胞（双阴性细胞，DN）位于：胸腺皮质外层表达：CD2、CD5和胞浆CD3(三阴性细胞：CD3-CD4-CD8-)(双阴性细胞：CD3lowCD4-CD8-)(3)中期和普通型胸腺细胞（双阳性细胞，DP）位于：胸腺皮质深层表达：CD1、CD3、CD4、CD8和γδTCRlow、αβTCRlow(4)成熟胸腺细胞位于：胸腺髓质和外周血(单阳性细胞SP)表达：CD4+或CD8+、CD2、CD3、TCR2．胸腺细胞分化发育的程序（1）CD4-CD8-双阴性T细胞最早出现，占胸腺细胞1~5%（2）CD4+CD8+双阳性细胞中期分化细胞主要分布于胸腺皮质内，占80~85%（3）CD4+单阳性成熟细胞主要分布于髓质99%TCRαβ+（4）CD8+单阳性成熟细胞主要分布于髓质50%TCRαβ+3．胸腺细胞亚群重要事件*功能性TCR形成（基因重排）*阳性选择*阴性选择意义*获得功能性与多样性的TCR；*获得MHC的限制性；*获得对自身抗原的耐受性。T淋巴细胞在胸腺中的发育特点：TCR基因重排并表现多样性后，才进行选择选择发生在DP→SP阶段TCR传递选择信号，且与MHC有关意义：去除自身反应性T细胞（TCR针对自身）保留具有多样性的抗原反应性T细胞。胸腺细胞的选择TCR基本结构抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞（APC）ab-TCRαβ链——T细胞γδ链——T细胞T细胞受体（TCR）的发育TCRα和β链基因重排：αβT细胞约占T细胞95％～99%，γδT细胞约占1％～5%。胸腺细胞在双阴性（DN）阶段时期（即CD44lowCD25+阶段），β链基因开始重排，表达β链蛋白，并与前T细胞替代α链PTα（PreTCel1α）组装成PTα：β二肽链，表达于细胞表面（此时细胞增殖活跃，IL-7R的表达对这个时期的分化发育至关重要）；分化至CD4+CD8+PTα：βCD3low的双阳性（DP）阶段，细胞停止增殖，α链基因开始重排，并表达有功能性的TCRαβ。αβT细胞成熟顺序：β链基因重排α链基因重排CD4-CD8-TCR-（PTα：β）CD4+CD8+TCR-阳性、阴性选择CD4+CD8+TCR+CD4+CD8-TCR+/CD4-CD8+TCR+(CD3+)(CD3+)(CD3+)阳性选择在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表达的自身肽：MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物以适当亲和力进行特异结合的DP细胞，可继续分化为单阳性（SP）细胞；其中与Ⅰ类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达水平下降直至丢失;而与Ⅱ类分子结合的DP细胞，CD4表达水平升高，CD8表达水平下降最后丢失；不能与自身肽：MHC分子复合物发生有效结合或发生亲和力过高结合的DP细胞，在胸腺皮质中发生凋亡，占DP细胞的95%以上。约5％的DP细胞经选择而存活，此过程称为胸腺的阳性选择（postiveselection）。获得MHC限制性DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子，则CD4丢失，成为CD8T细胞。阳性选择清除无用的T细胞T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。TCR(能结合)自身MHC→细胞成活TCR(不结合)自身MHC→细胞凋亡MHC-Ⅰ类分子选择CD8+T细胞MHC-Ⅱ类分子选择CD4+T细胞选择保留能与自身MHC-多肽有一定亲和力的T细胞主要由胸腺皮质上皮细胞介导意义：获得了MHC限制性阳性选择positiveselection阴性选择阴性选择（negativese1ection），系SP细胞在皮质区、皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、巨噬细胞表达的自身肽：MHCI类或Ⅱ类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能状态，以保证入外周淋巴器官的T细胞库中不含有针对自身成分的T细胞，也是T细胞自身免疫耐受的主要机制。清除自身反应性（有害）T细胞经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。阴性选择阴性选择negativeselection高亲和力TCR→Ag/自身MHC→凋亡低亲和力TCR→Ag/自身MHC→成活主要由胸腺髓质树突状细胞介导意义：清除自身反应T细胞（auto-reactiveTcell，ART）即指与自身MHC-自身多肽呈高度亲和力的T细胞。(DP)(SP)(DC/M)CD4(95%)pre-TMHC-ⅠMHC-Ⅱpre-Tpro-T(DN)pre-T5%自身肽阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。阴性选择:能与DC或M提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。发育过程：双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+）阳性选择（获得MHC限制性）和阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞）T细胞的发育（总结）Pro-TThy-1进入外周双阴细胞CD4-8-/gdTCRgdTCRCD3Pro-TaTCRb链基因重排TCRa链基因重排Pre-TCR双阴细胞CD4-8-双阳细胞CD4+8+abTCR双阳细胞CD4+8+CD8+单阳细胞阳性和阴性选择失败的细胞凋亡不发生b链基因重排的细胞凋亡信号通道Pre-TCRT细胞发育CD4+单阳细胞进入外周进入外周T细胞的表面分子及其作用T细胞表面分子T细胞表面受体：TCR-CD3复合物、细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受体(PHA受体、ConA受体)T细胞表面抗原：MHC抗原、CD3、CD4、CD8、CD45、协同刺激分子CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原1)、LFA-2（CD2）。•TCR-CD3复合物是T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。•TCR有α、β、γ、δ四种肽链，每条肽链均有可变区(V区)和稳定区(C区)。据TCR异二聚体的不同组成，可分为TCRαβ和TCRγδ两种类型•T细胞活化的第一信号:TCR特异性识别结合于MHC分子凹槽中的抗原肽1.T细抗原受体(TCR)复合物TCR（Tcellantigenreceptor）的组成(1)TCR分子组成：属于IgSF成员，分两种：I型TCR--g链+d链，(gdT细胞－少数)II型TCR--a链+b链，(abT细胞－主要)Va+Vb组成Ig样V区：结合抗原肽。TCR分子复合体组成及其作用：1）TCR分子:负责结合APC递呈的抗原肽。2）CD3分子：由γε和δε组成的两对分子。3）ζ分子：由ζζ或ζη组成CD3和ζ分子作用：负责传导抗原刺激活化信号。ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序其酪氨酸残基被PTK(蛋白酪氨酸激酶)作用后磷酸化随后的反应为传导信号ITIM：免疫受体酪氨酸抑制基序TCR-CD3复合物CD3CD3分子由γ、δ、ε、ζ（zeta）和η（eta）五种链组成CD3γδ和ε链均属IgSF，跨膜区通过带负电的氨基酸与TCRαβ和TCRγδ链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形成稳定TCR-CD3复合物。CD3ζη的胞浆区有“免疫受体酪氨酸活化基序”（ITAM）的结构，可介导活化信号ITAM：Yxx(L/V)(酪xx亮/缬)CD3分子的功能：①稳定TCR结构②传递T细胞活化的信号2.CD4和CD8T细胞的协同受体(1)CD4胞外区含4个IgV样功能区结构：单链可分跨膜区胞内区功能：①作为CAM与MHC-Ⅱ类分子结合；②胞内区与PTK相连，激活T细胞；③HIV受体。(2)CD8胞外区1个IgV样功能区、连接肽结构：异二聚体跨膜区胞内区功能：①作为CAM与MHCⅠ类分子结合；②胞内区与PTK相连，激活T细胞。CD4和CD8表达分类CD4+T细胞CD8+T细胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-识别抗原肽13-17AA8-10AAMHC限制性MHC-II类分子MHC-I类分子Th+++-Tc++++CD4+T细胞与CD8+T细胞的比较CD4和CD8分子-协同/辅助受体(co-receptor)协同刺激：协助T细胞对抗原刺激后的活化（使其完全活化）抗原肽-MHC复合体+TCR抗原刺激第1信号－初步活化协同刺激分子+协同刺激分子受体协同刺激第2信号－完全活化协同刺激分子受体(costimulatoryreceptor)协同信号分子CD28--CD80/86是参与T细胞活化的主要协同刺激信号（T细胞活化第2信号），可使T细胞充分活化。CTLA4--CD80/86CD80/86CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）与CD28具有高度同源性，该分子与B7的亲和力比CD28高约20倍。与B7结合可启动抑制性信号（CTLA4胞浆内为ITIM），从而有效制约特异性T细胞克隆过度增殖。－（负反馈调节作用）3.CD28和CTLA4分子InhibitionofTcellactivationbyCTLA-4CD40-CD40L（前者主要表达在成熟B细胞；后者主要表达于活化CD4+T细胞、部分CD8+T细胞）结合与B细胞的活化（协同信号）、记忆性B细胞形成和阴性、阳性选择有关。LFA-1（其配体是ICAM-1、2、3）。LFA-2（其配体是LFA-3）4.CD40LCD40L(又称gp39分子)功能CD40L同APC表