药物代谢动力学(章)分析

第七章药物代谢动力学（Pharmacokinetics）一、基本概念与药动学参数及其意义（一）房室模型（compartmentmodel)（二）药物消除动力学过程（三）表观分布容积(Vd)（四）血浆清除率(Cl、Cltotal)（五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2)（六）稳态血药浓度（Css）二、药动学参数计算一、基本概念与药动学参数及其意义（一）房室模型（compartmentmodel)房室：不是解剖学或生理学空间,为假设分割空间，是一抽象概念。但有物质基础，根据药物吸收、分布、代谢和消除过程科学划分。可因人、给药途径、计算方法不同而不同。常用模型：一房室模型，二房室模型；不常用：三房室以上模型。1）一房室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。Thebodyisconsideredasasingle,well-stirredcompartment.AdministrationDrugisadministereddirectlyintothesystem…..Stirrerimmediatelydistributedevenlyaroundthecompartment…..ExcretionMetabolismandsubjectedtolossbymetabolicdeactivationandexcretion.2）二房室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。一房室和二房室二房室模型房室模型药动学曲线K12K21KelKaC0C0KaKel大多数药物呈二房室模型分布、代谢（二）药物消除动力学过程nelCkdtd＝C式中：n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）Kel：消除速率常数。１、一级动力学过程：药物在单位时间内以恒定百分率消除，又称恒比消除，体内药量(Ｘ)的消除速率dX/dt与当时体内药量成正比。dX/dt=－Kel·XKel：一级消除速率常数。对血浆药物浓度C:dC/dt=－Kel·C，＝，＝换算成常用对数＝，取自然对数＝将上式积分得：＝＝时，＝当et0e0te0tket0te1ek303.2logtt303.2kloglogtklnlne,kkdtdC1nCCCCCCCCCC根据直线方程：logCtlogC0－Kelt＝2.303当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（halflife，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的重要参数。eee2/1k693.0k303.2301.0k303.22log＝＝t*****一级动力学过程：恒比消除血药浓度～时间关系(AUC，C～t):曲线对数血药浓度～时间关系(logC～t):直线(b＝-Kel/2.303)半衰期(T1/2＝0.693/Kel)：恒定值。图２、零级动力学过程：药物在单位时间内定量消除，又称恒量消除，与体内药量无关。dC/dt=－Kel积分得:C=Co－Kel·t，AUC为直线方程。C=1/2Co时，t=t1/2:**零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖型半衰期。t1/2=0.5·Co/Kel*****零级动力学过程：恒量消除血药浓度～时间关系(AUC,C～t)：直线对数血药浓度～时间关系(logC～t):曲线半衰期(t1/2=0.5·Co/Kel)：不恒定，剂量依赖Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：高浓度时遵循零级动力学消除。图消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h一级动力学:恒比消除零级动力学:恒量消除back图３、米氏动力学过程：aspirin,digoxin，ethanol等。Michaelis-Menten方程：VmCKm+CKm：米氏常数，Vm：最大反应速率。dC/dt=体内血药浓度常常很低，即KmC，此时，米氏方程简化为：VmKmVm/Km为常数，即这时药物消除速率与药浓成正比，为一级动力学过程。dC/dt=C如血药浓度C很高，CKm，则米氏方程：Vm·CKm+CVm·CC这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力学过程,按最大速率消除。不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。dC/dt=dC/dt==Vm简化为：大多数药物以一级动力学消除一级动力学消除特点：1.恒比消除。2.消除速率与C成正比。3.t1/2恒定，与C0无关。4.AUC：普通坐标作图为凹型曲线；对数作图呈直线。5.速率常数Kel(1/h)零级动力学消除特点：1.恒量消除。2.消除速率与C无关。3.t1/2不恒定，与C0成正比。4.AUC:普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。5.速率常数Kel(mg/h)6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转为一级动力学。（三）表观分布容积(Vd)指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积：Vd的意义：反映药物分布的广泛程度，或药物与组织结合的程度。Vd=X/Cp=体内药量/血药浓度Vd=X/Cp=Dose/Cp表观分布容积（Vd）是独立的药动学参数，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织间液（外周组织）。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆（血液）。Vd不因药量（剂量）X多少而变化。Vd的生理意义：60kg个体含60%体液，6％体重是血浆.Vd=3.6L仅在血浆分布；3.6LVd36L有(外周)体液分布；Vd=36L均匀分布；Vd36L外周组织分布为主；Vd100L集中分布在特定组织、器官或骨、脂肪。表观分布容积（Vd）的临床意义：１、可计算产生期望的血药浓度（C）所需的给药剂量。２、可估计药物的分布范围：Vd大：血药浓度低～～周边室分布，Vd小：血药浓度高～～中央室分布。３、分析体内药物排泄、蓄积情况。（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)：单位时间内一定容积血浆中的药物被消除（单位：L·h-1）。血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。或：Cl=Kel·Vd=X/AUCCl=Dose/AUCCl的意义：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；正确估算药物体内消除速度的唯一参数；正确设计临床给药方案。0AUCDCLal0-literaquarium,contains10,000mgofcrud.concentration=1mg/ml.Clearance=1L/haquariumfilterandpumpclear1literofwaterperhour.**清除率是设计合理的长期给药方案时最重要的药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度(Css)维持在已知的有效浓度范围(治疗窗)。当药物清除和给药速度相等时，就达到Css。稳态时：给药速度=ClCss（五）消除速率常数Kel、半衰期t1/2Ⅰ、一级消除速率常数Kel是药物瞬时消除速率与当时药量的比值（单位：h-1,min-1），为常数，是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率不是常数，先快后慢（图）。b:logC～t直线斜率。Kel=0.693/t1/2=Cl/Vd=2.303bKel:表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。如某药的Kel＝0.2h-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20％。Q：一种药物Kel=0.5h-1,t1/2=?A:t1/2=0.693/Kel=0.693/0.5=1.39hⅡ、一级消除半衰期(half-life,t1/2)及意义：血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间等的重要参数。血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立于X，但受Cl及Vd双重制约。Cl大,t1/2短;Vd大,t1/2长。(Kel=Cl/Vd)t1/2=log2×2.303/Kel=0.693/Kel一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。半衰期(t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间与t1/2成正比；3.肝、肾功能不良，t1/2会延长；4.估计药物的体存量：⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css)5.反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。6.调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。T1/2与临床给药方案T1/230min:TI低（肝素）采用静脉输注;TI高（青霉素）6-8小时给药一次。T1/2在0.5~8h之间，主要考虑TI和给药方便:TI低：每个T1/2或更短时间给药一次，或iv;TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药。T1/2在8~24h：每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。T1/224h:一天一次，必要时首剂加倍。（六）稳态血药浓度（Css）Css是恒速连续给药达到稳态时的平均血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。必要时可以按达到的Css与预期的Css比值调整剂量或给药速度（RA）。Css=Dm·F/Vd·Kel·τDm:维持剂量；F：生物利用度;τ:给药间隔时间。分次定时定量给药时，Css上下波动。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度之间。当每t1/2给药一次时，其峰值（Css-max）与谷值（Css-min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少Css波动（图）。稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内消除)。①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除96%。（计算）②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css，坪值)。(图)③连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升，经5个t1/2达Css。（图）④首剂加倍（负荷剂量,loadingdose）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。（图）timeCtInitialincreaseSteadystateconcentrationFirstordereliminationgotimeCtbackback5个t1/201234567051015202530Timetoxicplasmaconc.Cumulationanduseofloadingdoseseffectiveback经过５个t1/2消除后：消除96.86%Cp/2in1t1/2：50.0%,lost50.0%Cp/4in2t1/2：25.0%,lost75.0%Cp/8in3t1/2：12.5%,lost87.5%Cp/16in4t1/2：6.25%,lost93.75%Cp/32in5t1/2：3.125%,lost96.86%经过７个t1/2后：消除99.22%Cp/64in6t1/2：1.563%,lost98.44%Cp/128in7t1/2：0.781%,lost99.22%吸收过程亦然backThereisaconcentrationatsteadystate(Css)forrepeateddoses.Repeateddosingisassociatedwithpeakandtroughplasmaconcentrations.back重要药动学参数表达式（Pharmacokineticparameters）①Volumeofapparentdistribution:Vd=Dose/Cp②Plasmaclearance:Cltotal=Kel·Vd=Dose/AUC③plasmahalf-lif