FDA仿制药一致性评价指导原则(翻译)

仿制药一致性评价指导原则目录I.简介II.背景III.一致性A.一致性定义B.一致性范围内的指南1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题2.有关FDA仍在考虑中的问题3.更适合通过其他机制回复的问题C.一致性范围外的指南1.一致性定义中的特殊情况2.一致性范围外的主题3.一致性范围外的实体IV.提交一致性评价A如何提交一致性评价B一致性评价的内容C特殊类型的一致性评价1.非活性成分2.Q1/Q2制剂3.要求多个审核原则的一致性评价D.一致性评价审核原则V.FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法，如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA负责执行该指南的工作人员。I.简介该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交仿制药一致性评价，同时描述了FDA针对这些问题提供交流过程。该指南作为2012《仿制药申报者付费法案》（简称GDUFA）实施的一部分。FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责，而是代表了FDA对该主题的目前想法，仅作为参考意见，除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”表示的是建议执行的内容，而不是必须执行的。II.背景2012年7月9日GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药，同时降低制药成本。为了应对一系列的监管挑战，在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了GUDFA的基础。GUDFA体现了在公开过程（包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众诉讼的评论）接收到的信息。商定后的建议被发送到国会，国会举行有关GUDFA（包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词）的听证会。GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求，承担相应义务。依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标，这些内容在GDUFA承诺书中都有描述。GDUFA承诺书包括FDA承诺在固定时间内回复所咨询问题的详细内容。特别是，FDA承诺了如下内容：2015财年，70%一致性评价会在提交日期4个月内得到FDA回复。2016财年，70%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。2017财年，90%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。如果一致性评价需要临床部门的信息，那么上述目标期限需要多延长一个月。GDUFA承诺书中描述了“一致性评价”如下：针对一些问题，FDA仿制药办公室通过一种受控文件的形式为制药企业和相关行业提供帮助。请见[]。一致性评价不包括：公民请愿、复议申请和终止申请。该指南针对以下内容提供了详细信息和建议：什么样的咨询FDA认为是符合GDUFA承诺的一致性评价。什么样的信息可以包括在一致性评价中。FDA在与一致性评价的申请者进行交流时会提供什么样的信息。本指南的许多建议包含了以往FDA回复一致性评价的经验，具体请见上述GDUFA承诺书中引用的网页。III.一致性A.一致性的定义正如GDUFA承诺书中所详述的，仿制药申报者付费计划的目标是（1）确保仿制药的安全性（2）通过提高仿制药的可用性加快其进入市场（3）另外，通过改进FDA与企业的交流及对企业的反馈，提升透明度，从而推进仿制药进入市场。上述目标对公众健康都有直接的好处。GDUFA承诺书中所谓的FDA和企业之间的一致性评价其实就是支持这些目标的一种机制。GDUFA承诺书对一致性评价没有给出明确的定义，但是FDA决定对该术语进一步规定，以便最大程度上支持GDUFA这些目标的实现。为此，FDA对一致性评价给出的定义如下：一致性评价是由或代表仿制药生产商或相关行业提交给FDA的书面文件，主要咨询的是有关仿制药研发的特定内容。我们相信我们对一致性评价的定义可以涉及到仿制药生产商和相关行业（例如：执行生物分析或生物等效性临床试验的合同研究机构、APIs生产商和辅料生产商）在开始药物研发时会出现的普遍问题，从而有助于仿制药生产商和相关行业获得FDA的定向指导，同时，还可以确保《仿制药申报者付费法案》所支持的FDA资源主要集中在促进和推进仿制药的研发。有关该定义范围内和范围外的一些主题实例请见下文第4节的C和D部分。B.一致性范围内的指南1.在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题如果提交的一致性评价中所提出的问题和待处理的公民请愿、复议申请及终止申请的一个或多个主题相同或相关，那么GDUFA承诺书中对于一致性评价的回复期限由FDA回复待处理请愿书的日期开始计算。相反，如果提交的公民请愿、复议申请及终止申请中所提出的问题和待处理的一致性评价的一个或多个主题相同或相关，那么回复期限由FDA回复相关的公民请愿、复议申请及终止申请的日期开始计算。例如：如果2015年提交的一致性评价和待处理的请愿书中问题相关，且FDA在2016年对该请愿书做出回复，那么原本在2015年4个月之内的回复将在2016年对请愿书做出回复后的4个月之内回顾。FDA会通知咨询人一致性评价中所提出的问题是否和公民请愿、复议申请及终止申请中的主题/问题相关。当FDA对公民请愿、复议申请及终止申请做出回复后，将开始着手考虑一致性评价。2.有关FDA仍在考虑中的问题有时FDA在一致性评价的目标回复日期截止时，仍在考虑一致性评价中的问题，无法做出科学合理的决定或是没有明确的临床共识，那么FDA将通知咨询人因为还没有做出决定而错过了目标回复日期。这种情况下，在FDA给出回复前，一致性评价保持公开状态。3.更适合通过其他机制回复的问题在一些情况下，一致性评价机制可能不是获得FDA回复的最佳机制。例如，前ANDA会议（具有更强的迭代性）可以提供一个很好的讨论会，来讨论一些问题（包括：复杂产品的表征方法或临床关键生物等效性考虑因素）。其他普通主题更适合作为监管科学计划的一部分考虑，例如：证明新类型产品生物等效性的体外数据的预期用途。对于这些问题，FDA将告知咨询人使用建议的替代方式，而不采用一致性评价的方式。C.一致性范围外的指南1.一致性定义中的特殊情况通常，在一致性评价定义中有三类咨询，FDA对这三类咨询的处理和对其他有关仿制药研发咨询的处理不同，这三类咨询分别是（1）咨询某药品生物等效性研究设计的意见（生物等效性指导咨询）；（2）申请对生物等效性临床方案的审核（临床方案咨询）；（3）在ANDA提交前申请展开会议讨论仿制药的研发（前ANDA会议咨询）。如下所述，FDA将根据现在的做法对这些咨询进行回复，但回复日期不会考虑GDUFA承诺书中的目标日期。首先，FDA会根据《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程来处理生物等效性指导咨询。FDA在上述指南中发布了对特定产品的生物等效性建议，这些建议的适用性在联邦公告中有说明，FDA在指定时间内会公开接受各方对这些建议的评论。在《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程建立前，FDA对有关生物等效性研究指导的咨询都是单个回复的。由于有关生物等效性研究的信息只提供给咨询这些信息的人，这样FDA的相关负责人员在审核ANDA中生物等效性数据和有关生物等效性方法建议的一致性评价时，就会有很大负担。而该公用流程提高了透明度，并为公众提供了一个发表有关生物等效性研究建议的平台，使得FDA的资源得到了更高效的利用。有了这一公用流程，FDA就可以预先制定和发布新药指南，而不需要等待各个咨询人对生物等效性方法的咨询了。正如GDUFA承诺书中所述，FDA期望该过程能够持续推进生物等效性方法对仿制药研发企业的可用性。但是该公用流程所涉及的咨询回复时间和一致性评价的回复时间不同，但FDA认为为了符合GDUFA中一致性评价的目标回复日期而避开使用该公用流程，是不合理的。咨询人可以将仿制药的生物等效性指导咨询提交至[e-mail]，这样FDA就可以继续考虑将这些咨询问题优先用于生物等效性指南的制定中。第二，FDA不会把临床方案咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。这些临床方案咨询是申请对活体生物等效性研究、药物代谢动力学研究、药效动力学研究、临床终点研究的临床方案进行审核，而进行这些研究的目的是证明仿制药的生物等效性。通常FDA不把这些咨询作为一致性评价考虑，因为对这些咨询的回复需要更多时间和资源，并且需要邀请仿制药办公室以及药品评估和研究中心的其他办公室中各个学科专业的人员进行讨论。尽管FDA没有把临床方案咨询作为一致性评价考虑，也没有考虑目标回复日期，但是建议将临床方案咨询提交至[e-mail]，以便相应学科专业的人员快速对其进行审核。FDA也会尽快对临床方案咨询做出回复。第三，FDA不会把前ANDA会议咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。因为这些咨询和一致性评价的用途是不同的，而且包括的信息也不同。一致性评价的目标是提供一种机制，用于直接咨询FDA有关仿制药研发特定内容的看法或获得FDA的直接答复。相反，前ANDA会议咨询是期望针对特定问题寻求和FDA的对话，所有一致性评价的方式是不适用的。在一致性评价中提供的资料和信息应能够有助于FDA做出回复，在前ANDA会议咨询提供的信息应有助于FDA判断进行会议是否合理。FDA对这些前ANDA会议咨询是单独处理的。同生物等效性指导咨询和临床方案咨询一样，FDA建议将前ANDA会议咨询提交至[e-mail]，这样FDA可以快速得考虑并回复。2.一致性范围外的主题本节内容将针对不在上述一致性评价定义范围内的咨询或话题种类提供额外指南。首先，FDA会对任何关于有待解决的或已批准ANDA的问题进行考虑。对这类问题的咨询不应作为一致性评价对待，而应提交给ANDA相关部门，这样就可以作为ANDA全面管理记录的一部分。其次，提交给FDA的咨询内容如果和仿制药研发没有直接关系，也不会被作为符合GDUFA的一致性评价。例如：咨询的内容有关仿制药办公室的行政行为，或咨询内容虽然有关仿制药研发，但是该仿制药的原研药没有在橙皮书（又称为：经过治疗等效评价的已经批准药品集）的已批准原研药中，那么这些咨询就不过作为符合GDUFA的一致性评价。最后，正如一致性评价的定义所述，FDA期望一致性评价中的内容是有关仿制药研发的特定内容，而不是有关产品计划的常见问题。根据FDA的以往做法，有关仿制药研发的常见问题或描述不够详细的问题，都不会被认为是适合一致性评价的主题。例如：如果咨询是关于某产品的一般批准标准，那么就不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。同样，在没有提供原研药水平（包括产品的含量）情况下，咨询辅料的可接受程度，或是咨询某设备的普遍接受程度，或提供的信息不充分，都不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。FDA通过其相关法规和指南提供利益相关人有关批准标准的信息及一般建议。一致性评价过程的目的是推进而不是取代仿制药的研发。3.一致性范围外的实体根据上述定义来说，一致性评价适用于仿制药生产商和相关行业或它们的代表，因为一致性评价这种机制的目的是推动仿制药的研发。但是对于没有直接参与仿制药研发的其他实体，例如普通公民、金融机构或公共倡导组织，它们应将有关仿制药的一致性评价提交给药品评价和研究中心（CDER）的药品信息部门。IV.提交一致性评价A.如何提交一致性评价依据GDUFA承诺书中描述的与行业达成的协议，期望在GDUFA承诺书中规定的目标日期获得FDA的回复的咨询人可以通过邮件方式（[e-mail]）提交电子的一致性评价。这样有利于FDA依据适当的规则快速考虑并回复一致性评价。邮件必须由企业邮箱发出，我们对所有来自普通个人账户的邮件，不予以查阅。FD