fm炎症性肠病(IBD)治疗现曙光

炎症性肠病（IBD）治疗现曙光LGZZLNMU范明福南京工业大学国家生物科技中心，210030摘要：本文对现有IBD的病因分析和治疗方法发表了不同观点。提出普通肠炎、UC和CD是同一种疾病（肠粘膜炎症）的不同表现形式。提出IBD的共同病因是肠道内丁酸的缺乏。IBD的治疗需要彻底修复肠粘膜。在修复肠粘膜的过程中，丁酸能给肠粘膜修复提供能量和营养、对抗炎症、治疗腹泻，制止后续的菌群紊乱，而且不会引起潜在感染风险。无毒性的体内原籍丁酸梭菌是治疗IBD的首选。关键词：炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、丁酸梭菌、肠粘膜修复。IBD现在是世界性的治疗难题，一个共同的难点是其发病原因不明。病因不明导致的结果就是只能对症治疗，但其复发率高且并发症众多。现在对于炎症性肠病的分类、症状、病因以及治疗综述见表1。表1现在对于炎症性肠病的分类、病因以及治疗综述13条1把普通IBD、UC和CD看成相对独立的疾病2认为病因环境因素：快餐食品增加CD、UC的发病率。有研究报道IBD发病率的增高与冰箱的普及具有一致性，可能是由于食物在冰箱内保存，某些嗜冷细菌大量繁殖，具有基因易感性的人通过进食嗜冷细菌（如耶尔森菌）而致病。【1】3欧美发病率超过亚洲【2】4炎症性肠病已成为中国消化系统常见疾病，也是慢性腹泻的主要原因，且患者多为青壮年5有中国人人出差法国会患UC，但回国后缓解【3】61996年国际IBD会议认为IBD有基因易感性和遗传特质性，并将饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药等列为诱发IBD的危险因素。种族差异（黑人的发病率仅为白人的1/3、犹太人比非犹太人高3～5倍），单卵双胎高于双卵双胎，患者一级亲属发病率高，其配偶发病率不高【4】7认为病因可能有感染因素：许多病毒和细菌（例如麻疹病毒、副结核分枝杆菌）已推测为启动因子，但尚未查出肯定的与致病有关的病原体。结肠炎的鼠模型显示，无微生物环境不发生肠炎，当肠道重新暴露于正常的菌群状态，则可触发肠道炎症。用抗生素抑制肠道菌群，或用促生态剂能使IBD缓解，提示正常的肠道菌群可能是IBD的催化剂。【5】8实践者感觉一般国内益生菌没有正向作用。反而有可能加重症状倾向。【6】9治疗使用抗炎药物表1中针对病因产生了很多的猜测，主要包括环境（含饮食）（第2、3、4、5条）、遗传（第6条）、感染（第12条）和免疫因素【7】。单纯从地理位置所对应的环境因素看，似乎是欧美高过其他地区，但是，近几十年来，IBD（UC和CD）首先出现在社会经济高度发达的北美、北欧，继而是西欧、南欧，最近才是日本、南美，而且各地都呈发病率增高的态势【8】，说明这里的环境因素不是跟单纯的地域有关，而是跟生活水平或卫生条件有关，结论应该是随着生活水平的提高和卫生条件的改善，发病率持续增高。提示环境中的某些物质进入人体减少和（或）食物中缺乏了某些物质。遗传因素并不能解释同一地区发病率上升（第9条），因为同一个人更换环境发病率上升但换回原环境（第10条）后症状又缓解了。感染因素有可能成立，因为肠道内的病毒或者细菌分泌的毒素是可以引发肠粘膜炎症的，但第12条的“提示正常的肠道菌群可能是IBD的催化剂”的说法值得商榷，因为人类自产生以来体内的正常菌群一直是存在的，但只有近代IBD的发病率才逐步上升。因为正常菌群中仍然含有一定比例的致病菌，所以只能理解为“正常菌群”中的致病菌导致了炎症，而不是正常菌群导致了炎症。人体内引起炎症的原因很多，除了细菌或病毒等感染因素外，还包括环境、遗传、药物，免疫力低下等非感染因素，之所以普通肠炎可以通过治好，而IBD难以治愈或者复发率高，说明修复肠粘膜成为解决这一问题的根本办法，而不是单纯对抗炎症而置修复肠粘膜于不顾，看着病人日益痛苦而束手无策。众所周知，在肠粘膜的修复过程中,丁酸不仅是提供能量的首选，而且可以促进肠粘膜上皮细胞的增殖和分化。因此，所有现象可以归结为，各种原因引起的或轻或重的炎症后，由于缺乏肠粘膜的修复能量主要来源——丁酸，使肠粘膜的自我修复功能下降，而导致迁延不愈和复发率高。笔者认为，肠粘膜的炎症形成和修复在正常状态下是一个动态平衡。普通肠炎可以看做是炎症开始形成后，人体肠粘膜可以自我修复或简单药物干预后可以恢复。炎症性肠病的形成是粘膜炎症形成后不能修复而继续发展的结果。UC和CD都是肠粘膜出现炎症后不能及时修复的不同结果，只不过UC是多处炎症横向发展，因为肠粘膜散在各处都出现了丁酸供应不足；而CD是单点炎症纵向发展，因为只有本处肠粘膜丁酸供应不足。UC和CD都可看成是普通肠炎发展的不同方向和不同阶段。人体内丁酸是由肠道菌群中的丁酸梭菌产生的。丁酸梭菌是G+厌氧芽孢杆菌，存在于人体（回肠+结肠），也存在于动物肠道和土壤中，主要释放产物为丁酸。其最佳繁殖条件是无氧、35-37℃、PH值4.5-7.5，营养来源是糖类（葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖和果糖、淀粉、纤维素）和部分短链脂肪酸（乙酸、乳酸等），能耐受胃酸、胆汁和胰酶，在pH=1.0或Ph=9.8条件下仍然能够存活【9】【10代谢乳酸的文献】。所以针对9大现有观点，笔者给出了对应的不同解释，见表2。表2笔者对炎症性肠病的分类、病因以及治疗新观点13条序号现有观点笔者观点1把普通IBD、UC和CD看成相对独立的疾病普通IBD、UC和CD是从轻到重的一种病的进展过程2认为病因环境因素：快餐食品增加CD、UC的发病率。有研究报道IBD发病率的增高与冰箱的普及具有一致性，可能是由于食物在冰箱内保存，某些嗜冷细菌大量繁殖，具有基因易感性的人通过进食嗜冷细菌（如耶尔森菌）而致病。快餐中纤维素（丁酸梭菌代谢原料）缺乏导致丁酸合成不足。3欧美发病率超过亚洲丁酸梭菌是亚洲优势菌群,是长期的生活习惯使然。【11】4炎症性肠病已成为中国消化系统常见疾病，也是慢性腹泻的主要原因，且患者多为青壮年随着生活习惯改变，纤维摄入减少，导致丁酸梭菌代谢底物（主要为纤维素）不足，产生丁酸不足；卫生条件提高，阻止丁酸梭菌进入体内，导致丁酸合成不足。5有人出差法国会患UC，但回国后缓解发达国家饮食缺乏纤维素，另经长期生活习惯改变，外界环境丁酸梭菌减少。61996年国际IBD会议认为IBD有基因易感性和遗传特质性，并将饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药等列为诱发IBD的危险因素。种族差异（黑人的发病率仅为白人的1/3、犹太人比非犹太人高3～5倍），单卵双胎高于双卵双胎，患者一级亲属发病率高，其配偶发病率不高所谓的遗传性可能是子代和父代的生活习惯（卫生条件高、纤维素摄入少）接近所导致，而不是染色体遗传导致；所谓的吸烟、产期事件或阑尾切除术、口服避孕药可能都导致了体内丁酸梭菌的减少。黑人低于白人可以理解为白人卫生条件高和纤维摄入少；一级亲属发病率高可以理解为生活习惯接近。7认为病因可能有感染因素：许多病毒和细菌（例如麻疹病毒、副结核分枝杆菌）已推测为启动因子，但尚未查出肯定的与致病有关的病原体。结肠炎的鼠模型显示，无微生物环境不发生肠炎，当肠道重新暴露于正常的菌群状态，则可触发肠道炎症。用抗生素抑制肠道菌群，或用促生态剂能使IBD缓解，提示正常的肠道菌群可能是IBD的催化剂。所谓的“正常菌群”中都含有一定比例的致病菌,其中致病菌产生的毒素会对肠粘膜造成损害,诱发IBD,而绝不能说”正常的肠道菌群是IBD的催化剂”，因为若按此推论，所有人的风险都是极高的。8实践者感觉一般国内益生菌没有正向作用。反而有可能加重症状倾向。国内临床上使用较多的是双歧杆菌、乳酸杆菌等乳酸菌。对于受损的肠粘膜，乳酸过多反而会腐蚀肠粘膜而延迟愈合，但丁酸梭菌会将乳酸代谢成酸性更弱的丁酸，没有腐蚀性，而且又提供了肠粘膜修复过程中的能量。9治疗使用抗炎药物单纯的对症抗炎治疗只能暂时抑制粘膜炎症而不能使粘膜重新生长。肠粘膜修复时的能量来源利用顺序是丁酸、谷氨酰胺、葡萄糖【12】。这可能是生物进化的结果，也就是在生物进化之初，绝大部分能量来源都是葡萄糖，但在哺乳动物的胃和小肠进化发达以后，消化道的大部分葡萄糖都被吸收入血，肠粘膜能利用丁酸和谷氨酰胺的生物才得以保留和繁殖后代。人体由于生物进化的结果，大肠粘膜的修复能量首选不是葡萄糖，而是丁酸。此前对于IBD的治疗，在病因无法确定的情况下，进行的基本上是单纯抗炎治疗（氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂），炎症即使暂时消除（也减轻了疼痛、腹泻等症状），但复发率极高。究其原因也就是肠粘膜没有得到根本的修复，水分会持续渗出，肠道的慢性腹泻没有得到治疗，继续导致菌群紊乱致病菌增多，其继续产生毒素而继续诱发肠粘膜炎症，形成恶性循环。所以，在这种情况下，再讨论不合适的药物用何等剂量以及多长时间治疗没有意义，而且会陷入治疗误区，在错误的道路上越走越远。所以有效的方法只剩下一种可以选择，促进肠粘膜的修复。临床已有的治疗是丁酸灌肠，是有效的，之所以并没有得到推广的原因是（1）不能达到持续提供丁酸的效果，而肠粘膜修复过程是一个持续的过程（2）不能到达所有炎症部位。（3）单纯的丁酸不能直接将过多的乳酸代谢。所以一个治疗IBD的安全有效的药物必须具备以下几个特点：（1）促进肠粘膜修复（2）对抗炎症（3）治疗腹泻，制止后续的菌群紊乱，防止菌群紊乱后致病菌的毒素继续诱发炎症（4）能促进体内有益菌的繁殖而且能抑制致病菌的繁殖（5）能代谢调结肠腔内的过量的腐蚀性的乳酸，而且不会对肠粘膜造成腐蚀而加重炎症。丁酸有如下作用：（1）能为肠粘膜提供修复能量【13】；（2）能对抗炎症（抑制TNF-a、IL-2、IL-4,5-HT产生和释放，促进IL10产生）【14】；（3）丁酸能促进肠道水和氯化钠的重吸收而治疗腹泻【15】；（4）丁酸能酸化肠腔，能促进体内有益菌的繁殖而且能抑制致病菌的繁殖（5）丁酸不会对肠粘膜造成腐蚀而加重炎症。所以人体肠道内能产生丁酸的丁酸梭菌是唯一选择。在此前的研究发现，酪酸梭菌菌株BL5262、BL6340、LCL155、LCL063、LCL095、KZ1886、KZ1887会释放E型肉毒素【16】，所以不能用作IBD的治疗。菌株MIYAAIRI588、MIYAAIRI595、MIYAAIRI630、RU063-3、GU-2、ATCC19398、IFO3315是安全的【16】。另外，需要指出的是，由于体内乳酸的酸性远强过丁酸，所以在肠粘膜炎症后尽量避免使用含乳酸菌（双歧杆菌、乳酸杆菌以及肠球菌）和乳酸的制剂。人体内丁酸梭菌的重要作用是将乳酸代谢成丁酸，也就是相当于在一个足球队中，丁酸梭菌扮演的是一个射手的角色，而乳酸菌只是为前方提供弹药（乳酸）。可以想象，一个球队如果没有射手，其比赛结果可想而知。曾有人提出在IBD的治疗过程中，使用微生态制剂会加重病情【6】，实际上说“不能使用微生态制剂”是以偏概全，因为彼时使用的全部是乳酸菌制剂，而非丁酸梭菌制剂，在体内丁酸梭菌缺乏时，使用过多乳酸菌制剂，而且由于丁酸梭菌不足，乳酸代谢缓慢，会造成乳酸大量急速堆积，加重肠粘膜腐蚀。另外，另一类乳酸菌制剂肠球菌也不推荐使用，一是本身是乳酸菌，二是兼性厌氧菌，有从破损肠粘膜进入血液引起感染的风险，三是肠球菌有传递耐药性的风险，在超级细菌谈虎色变的今天，强烈不建议使用。世界卫生组织和FAO都不建议使用肠球菌【17】【18】。如果谈到生活习惯改变，原则上则应多摄入纤维素和寡糖类以给体内丁酸梭菌提供养料。但对于肠炎严重的患者，纤维素因不易消化，会刺激肠道，所以建议多食用寡糖类。综上所述，IBD的治疗有章可循。治疗IBD的理想药物就是体内原籍的安全的丁酸梭菌。参考文献1、2、3、4、5、6、7、8、9、宫入菌剂研究所报1959;1:154-15710、11、12、13、14、15、16、1991年17、FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).18Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNa