GMP检查过程中注意问题

一、批生产记录不真实该公司旧厂区中药提取车间用于金银花露等多个品种的中药提取，批生产记录存在同一时间段使用同一设备生产不同品种的情况，如2015年1月6日8:45-18:05使用R0201A、B、C三个罐提取金银花（露）蒸馏液（1501003），1月6日11:40-12:40使用R0201A、B、C三个罐提取橘红枇杷片稠膏（1501003）。二、批检验记录不真实金银花露气相色谱鉴别检测中，部分批次产品间存在套用检测图谱的情况（如1507922和1507924，1506921和1506922，1508902和1508908，1507916和1507917）。三、金银花露涉嫌非法添加芳樟醇（矫味剂），复方醋酸曲安奈德溶液涉嫌非法添加化学物质（稳定剂）。处理措施鉴于广东恒诚制药有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，省局决定不予核发该公司新建厂区（广东省湛江经济技术开发区东海大道599号，受理号为0011000120150198）的药品GMP证书（旧厂区GMP证书已过效期），相关涉嫌违法违规行为由稽查部门依法查处。2016年以来，其它4家因投诉举报、飞检，收证GMP证书事件回顾：毛主席说：人民，只有人民才是创造世界历史的动力2016年以来，因投诉举报，被飞行检查收回GMP证书的企业，至少有4家。所以，作为药品生产企业，一方面要严格按照GMP要求组织生产，另一方面要关心爱护员工，做好暖心工程。投诉举报，有因飞检，一抓一准哦！1、鞍山九天制药有限公司2016年3月事由：投诉举报3月7日上午11时，省局接到群众举报，反应鞍山九天制药有限公司涉嫌违规生产。省局高度重视，主管副局长紧急协调药品生产监管处、稽查处、省药品认证中心进行会商，制定检查方案，迅速派出联合检查组进行飞行检查，不打招呼、不听汇报、直奔企业、直插现场。飞行检查组于当日下午14时抵达现场后，按照组内预先商议的责任分工迅速分头对生产车间、成品库、原辅料库、化验室等同步开展调查取证工作，查获了企业违规生产的相关记录及票据，查实了举报反映的有关问题，并立即组织市局监管人员固定封存证据，形成调查笔录，并正式将后续的查处工作移交市局，要求市局对企业违法违规行为严厉查处。鉴于企业存在的违法违规生产行为，我局对该企业正在进行的GMP认证审查工作启动了中止程序。通过本次检查，强化了坚持问题导向的监管思路，深化了飞行检查在有因核查当中的应用，将“四个最严”的要求在严格监管当中进行贯彻落实。2、辽宁玉皇药业有限公司2016年2月事由：投诉举报一、编造批生产记录和物料出入库台账等。辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。二、主要原料供应商审计不全。该企业肝脏原料供应商为江苏省东台市四之海冷冻食品厂，建立有供应商档案，档案显示该企业对上述食品厂进行了现场审计，但实际只进行了书面审计。经对该食品厂进行延伸检查，发现其提供给该企业的乳猪肝脏并非全部由其屠宰所得，部分乳猪肝脏存在向周边企业收购的情况，无法有效保证乳猪肝脏原料的质量。三、修改电子记录等。该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；电子实验数据也未进行备份。3、海南益尔药业有限公司事由：投诉举报一、盐酸氟哌噻吨原料药及其制剂氟哌噻吨美利曲辛片质量存在隐患。检查组在原料库对三批盐酸氟哌噻吨（150701、150702、150801）进行抽样，并在该企业美国工业村的口服固体制剂车间抽取已部分用于制剂生产的150602批盐酸氟哌噻吨原料药。将以上4批盐酸氟哌噻吨样品带至美国工业村的实验室，由企业检验员现场对盐酸氟哌噻吨杂质A进行检测。现场检验发现，原料库三批样品与150602样品存在明显差异：（1）供试品制备过程中，150602样品加溶剂振摇后溶解，但原料库三批样品不能完全溶解，经超声处理30分钟后，原料库三批样品仍不能完全溶解。（2）150701样品未检出明显的氟哌噻吨主成分色谱峰；150602、150702、150801三批样品的氟哌噻吨峰值分别约为2.6×107、1.9×107、5.3×107，差异较大。其中150602批次原料药已用于制剂的生产。二、质量控制方面存在的问题。1、修改数据。ThermoHPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定，其中2015年6月27-28日（工作站显示的进样时间）测定的样品检测结果合格，HPLC图谱被该批次检验记录采用，但检验记录中打印的图谱显示，对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13：59。ThermoHPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）工作站电脑的存在更改系统时间问题。例如，（1）系统时间从2015年7月17日更改为2015年7月6日，2015年7月6日对150701批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定；（2）系统时间从2015年7月13日更改为2015年6月21日，2015年6月21日对氟哌噻吨中间体进行测定；（3）系统时间从2015年7月12日更改为2015年6月27日。“150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示，“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015年6月27日的15：31和15：35，与每针30分钟的运行时间相矛盾。2、选择使用数据。150601批次盐酸氟哌噻吨原料药在2015年6月29-30日也进行了检验，但企业未能提供该次检验的实验记录。进样序列中的图谱显示，4针供试品色谱图中氟哌噻吨杂质A的峰面积（2.916，5.153，3.566，3.447）均大于对照溶液中氟哌噻吨杂质A的峰面积（1.191），不符合质量标准要求。150601批次盐酸氟哌噻吨用于150702、150703、150704、150705、150706批次氟哌噻吨美利曲辛片的生产。三、擅自调换抽样样品。检查组在海南益尔仓库原料库对在库原料（盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛）进行抽样（大包装），样品传至固体制剂车间进行分装。分装时发现，所分装的盐酸氟哌噻吨样品的包装标签（150701、150702）与检查组在原料库所抽取样品不一致，盐酸氟哌噻吨150801批次样品消失。初步调查，原料库所放盐酸氟哌噻吨原料药有两个包装内的产品存在质量问题，当企业得知检查组抽样后，另取合格的样品，将检查组从原料库抽取的样品替换。4、哈高科白天鹅药业集团有限公司事由：投诉举报一、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。二、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。1.现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。2.经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。3.两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。（1）编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。（2）篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。三、肝脏采购自脏器收购联系人，企业与供应商和乳牛肝脏收购联系人均未签订购销质量协议，企业乳牛肝脏质量标准中仅有外观、色泽等感官指标，无法追溯来源并控制质量。