IGFs与钙磷代谢性骨病

研究生课程论文（作业）封面（2013至2014学年度第1学期）课程名称：兽医内科学专题课程编号：6.527学生姓名：韩路路学号：130620523年级：2013级任课教师:李艳飞提交日期：2013年12月30日成绩：__________________教师签字：__________________开课---结课：第1周---第18周评阅日期：年月日东北农业大学研究生部制胰岛素样生长因子与奶牛钙磷代谢性骨病韩路路，李艳飞（东北农业大学动物医学院，黑龙江哈尔滨150030）摘要：本文就胰岛素样生长因子对奶牛钙磷代谢性骨病的作用做一综述，旨在为研究胰岛素样生长因子与钙磷代谢性骨病的关系提供理论基础。关键词：胰岛素样生长因子；奶牛；钙磷代谢性骨病InsulingrowthfactorsandthebonemetabolicdiseaseofcalciumandphosphorusindairycowsHANlulu，LIYAN-fei(CollegeofveterinanryMedicine,NortheastAgriculturalUniversity,Harbin150030,china)Abstract:Thebiologicaleffectandfunctionofinsulingrowthfactorsonbonemetabolicdiseaseofcalciumandphosphoruswerereviewedinthispaper.Itmayestablishbackgroundforinsulingrowthfactorsandbonemetabolicdiseasefurtherrelationshipresearch.Keyword:insulingrowthfactors;dairycows;thebonemetabolicdiseaseofcalciumandphosphorus胰岛素样生长因子系统是一个复杂体系，具有与胰岛素类似的多样生物学作用，除了能调节动物机体生长发育、生殖代谢及免疫功能外，还能影响骨细胞的生长分化，在调节骨代谢方面具有重要作用。大量有关胰岛素样生长因子的研究表明，其在控制糖尿病性骨质疏松方面也有一定作用。鉴于钙磷代谢性骨病对奶牛养殖业的危害之大，如何控制其发生已成为令人注目的课题，胰岛素样生长因子在奶牛钙磷代谢性骨病方面的调控作用有必要进行近一步的认识和了解。1.胰岛素样生长因子简介1.1胰岛素样生长因子发现历史及见简介1953年，Salmon和Daughaday发现一类小分子生物活性物质，它能促进软骨对硫的吸收，从而促进机体骨骼的生长，他们将之命名为“硫化因子”。进一步研究发现，该因子具有与胰岛素相类似的功能，如调节糖代谢、促生长等作用，所以又被冠名为“胰岛素样生长因子”(InsulinGrowthFactors，IGFs)[1]。胰岛素样生长因子系统是一个复杂的体系，是胚胎和动物出生后生长的主要决定因素。该系统由多种成分构成，包括胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、胰岛素样生长因子结合蛋白-1-6（骨骼组织主要为胰岛素样生长因子结合蛋白-3、-4、-5）、胰岛素生长因子-I受体、胰岛素样生长因子-II受体。骨骼组织构成了重要的血管外各种胰岛素样生长因子储藏库。除了肝脏以外，骨骼是血液胰岛素样生长因子第二大来源。IGFs调节系统受局部细胞因子和系统激素的调节，该系统功能与成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)的成骨和破骨偶联密切相关。1.2胰岛素样生长因子分类目前发现的IGF有主要有两种类型：胰岛素样生长因子I(IGF-I)和胰岛素样生长因子II(IGF-II)。IGF-I和IGF-II协同作用，调节动物的生长发育。IGF-I是生长激素发挥促生长作用的重要调节因子，机体多种细胞如肝细胞、肾细胞、脾细胞等十几种均能分泌。在肌细胞形成过程中，IGF-I促进肌细胞分化。在骨骼肌生长过程中，IGF-I调节骨骼肌的生长，IGF-I通过诱导肌细胞生成素(MyoG)基因表达而刺激成肌细胞的终末端分化。现已证明IGF-I在人体内有极其重要并且丰富的生物学功能，如促生长、促分化、参与糖代谢、蛋白质代谢、骨骼代谢和脂肪代谢等，与生长激素的作用相类似。IGF-II在胎儿生长发育、肿瘤细胞增殖、肌肉生长等方而具有重要的调控作用，能促进成肌细胞的增殖和肌纤维的分化，是影响猪瘦肉量的主要候选基因。IGF-II是父系表达基因，在胚胎的正常发育过程中起着至关重要的作用。1.3胰岛素样生长因子的生物学功能IGF是生长激素诱导靶细胞产生的一种具有促生长作用的肤类物质，因其化学结构和胰岛素近似，具有与胰岛素类似的生物学作用。1.3.1调节动物生长发育IGFs可促进细胞的有丝分裂和分化。IGF-I和IGF-II都能刺激DNA合成和细胞复制，诱导G0期静止状态的细胞进入G1期，推动细胞依次经历细胞周期的各个时期。IGF-I能激活RNA聚合酶，促进非组蛋白磷酸化，刺激RNA和DNA合成，从而促进细胞的生长和分化。IGF-I能提高蛋白质合成中氨基酸的利用率和抑制蛋白质降解，因而可提高蛋白质的净增率，从而促进骨细胞和肌肉细胞的增殖[2]。在细胞培养液中加入血清就是由于血清中IGF-I对细胞周期具有特殊影响，IGFs还可抑制细胞凋亡。因此，IGFs可调节动物生长发育。1.3.2调节机体的生殖和免疫功能IGF系统对动物的繁殖性能具有重要调节作用。IGF是卵泡发育的重要调节因子，可促进卵泡的发育。在许多哺乳动物中，IGF-I可促进颗粒细胞和膜细胞的增殖和分化[3]。此外，IGFs还可促进乳腺的发育。因此，IGFs对动物的生殖功能具有重要调节作用。IGF也可增强动物的免疫功能。IGF-I和IGF-II能刺激胸腺上皮分泌胸腺肽，通过IGF-IR能加强嗜碱性颗粒细胞对IgA的反应，使之释放更多的组胺。IGF-I可增强细胞毒性T细胞的功能，并对细胞趋化性具有刺激效应。近年还发现，IGF-I对免疫系统中细胞的识别起着重要的作用。1.3.3调节机体代谢IGFs具有胰岛素样作用。IGFs可促进组织摄取葡萄糖，刺激糖原异生和糖酵解，促进糖原、蛋白质和脂肪合成，抑制蛋白质和脂肪分解，降低血液游离脂肪酸和氨基酸的浓度。因此，用IGF-I可以促进糖尿病人或动物的伤口愈合，治疗胰岛素抵抗的高血糖。2.奶牛内环境钙磷的骨代谢调节及常见钙磷代谢性骨病矿物质在有机体生命活动中起着重要的作用。有试验表明矿物质缺乏会导致动物发病甚至死亡。奶牛体内矿物质中70%以上是钙磷的化合物[4]。骨骼中的矿物盐，主要是磷酸三钙和碳酸钙，其中钙与磷占全身钙的99%、磷的80%，青年动物比老年动物有更高的钙磷沉积[5]。动物体钙沉积在一岁达到最大值，然后随年龄增长逐渐降低，至九岁时不再改变。正常时，奶牛体内血钙和血磷的含量是稳定的，并能够精准的调节血浆钙磷浓度。吸收的钙、磷经血液循环运送到骨骼和其他组织，以保证骨钙的需要，而骨骼带的钙、磷也不断地进行分解进入血液，其过程受维生素D、PTH和降钙素的共同调节而保持着动态平衡，通常血钙浓度维持于100mg/100mL。有学者通过静脉注射放射性标记的钙磷的实验，表明其与血浆中储存库交换分别超过35次和100次[6]。钙、磷通过肠内吸收和骨吸收进入储存库。非妊娠牛及非泌乳牛钙、磷通过粪便、尿液、骨流失，而妊娠牛和泌乳牛通过胎儿和乳腺流失。细胞外的钙磷平衡依赖于这些存储库的进出平衡。动物体骨形成是特殊基质钙化的过程。这一过程在长骨中称为软骨内骨形成，在骨形成过程中，能板软骨依靠静止软骨细胞的增殖而伸长，然后这些细胞发育成肥大软骨细胞，且在这一阶段准备了矿化所需的有机质。无机物沉积于基质促使软骨内矿化。此外，也有膜内骨形成途径，不涉及软骨细胞介导的钙化。维生素D在骨矿化过程中起重要作用。矿化不足的主要原因是软骨细胞与成骨细胞介导的骨形成基质中钙磷不足。对奶牛而言，骨代谢必须随着钙磷需求量不断改变，这种需求量的改变决定于奶牛泌乳和妊娠周期的差异性以及饲粮钙磷摄入量的改变。摄入的钙磷减少或者需求量增加都会扰乱机体骨代谢，从而引起骨代谢性疾病。骨代谢性疾病是中国奶牛一种常见的营养代谢性疾病，尤其是高产奶牛。据报道，在一些地区该病的发病率可达9.5%-20%（李忠显，刘洪敏，赵德森，等.奶牛骨软病的诊疗[J].中国兽医杂志，1996,10(22):27.）。有学者认为，饮食中添加钙、磷并非是有效的治疗方式，早期的激素替换疗法会更有效地预防本病的发生。因此，从理论下完善疾病的发病机制，在临床实践上寻找特异有效的治疗因子亟待必行。一般情况下，沉积的钙量与重吸收的钙量相等，当出现两者不等的情况时，则会导致病理变化的发生。长时间沉积比重吸收快，动物会发展成为骨硬化症。这一疾病可能源于先天性缺陷，或者由于饮食钙营养过剩[7]。营养性骨硬化症在水牛中出现过，认为是由于饲喂了过量的钙，导致高钙尿。由于水牛不需要骨重吸收，骨形成成为主要形式，而导致了骨硬化症。当骨吸收超过骨形成，骨质疏松出现[8]。这一疾病发生在长期饲喂低钙饮食，钙摄入量低于钙需求，大量的钙质从骨骼中析出。骨硬化症及骨质疏松均属于骨质性钙磷紊乱性疾病，此类疾病是奶牛生产中常见的一类营养代谢性疾病，发病率高，极大地影响了奶牛的泌乳能力，给奶牛业带来巨大的经济损失。3.IGF在骨骼中的分布特点及在骨吸收和骨形成偶联中的作用3.1胰岛素样生长因子在骨骼分布特点成骨细胞是骨形成和骨重建中重要的功能细胞，是骨形成和骨骼发育、生长的主要细胞，在骨形成过程中的主要功能是合成和分泌骨胶原，形成骨基质，并释放钙离子，使基质钙化而完成骨形成[9]。骨微环境中生长因子的自分泌和旁分泌直接有效地控制着骨形成和骨改建过程[10]。胰岛素样生长因子是骨形成的调节因子之一，具有促进有丝分裂、促进成骨等作用，在骨形成过程中发挥了重要的生理作用。IGF-1与人类前胰岛素具有同源性，并且表现出胰岛素样作用，目前的研究表明，在治疗糖尿病性骨病中该因子所起重要作用逐步受到更多关注[11]。含有研究发现，IGF-1缺乏可使骨形成可能性降低、骨密度下降、骨折危险性增加。各种原因导致的骨质疏松和骨量减少疾病常伴有成骨细胞数量的减少和功能的下降[12]。IGF-I为各种组织细胞有丝分裂原，包括成纤维细胞、成骨细胞、平滑肌细胞等，对成骨细胞有中等促有丝分裂作用。调节动物细胞周期G1期的活动，并具有胰岛素样作用。胰岛素样生长因子在血循环中的浓度为30-100nM，在局部成骨细胞培养基中浓度为1-5nM。生长激素和其他内分泌因子调节长骨生长是通过生长板上局部IGF-I合成介导的。有证据表明生长板不同区域表现了不同的生长速度。Lazowski研究了IGF-ImRNA的多肽分布，发现在18w大鼠胫骨，生长板边缘区域的细胞比中间区域的细胞明显含有更多IGF-ImRNA[13]。另外，IGF-ImRNA水平在胫骨生长板内侧比外侧更高，生长板内侧具有更活跃的生长区。胰岛素样生长因子系统成分的分泌存在着骨骼位置依赖性。3.2胰岛素样生长因子调节系统在骨吸收和骨形成偶联中的作用生长因子储存在骨中的量，部分可以决定骨形成和骨吸收偶联的多少；骨中的生长因子的含量可根据不同的位点、年龄和生理条件而变化。IGFs在骨中产生和储存，在随后的骨吸收过程中释放，同时OB在骨吸收期间可以增加IGFs的分泌。溶骨性物质可以增加IGF的合成与分泌，提示在骨吸收期间骨微环境中IGF浓度增加的机制可能是合成及分泌增多和从骨基质中释放增加两方面。Hayden等提出了IGFs在骨吸收和骨形成偶联中的作用模式[14]：①骨释放的IGFs可以延迟其旁分泌：根据这个模型OB分泌的部分IGFs被结合到骨基质，并储存在骨中。在OC骨吸收时释放IGFs，并作用于前体成骨细胞和OB，从而确保特异位点的骨更新。根据此模型储存在骨中的IGFs的量是有效地保证骨吸收和骨形成偶联的决定因素之一。②OC能以旁分泌的方式分泌IGFs：实验发现培养的OC可以产生生长因子如IGFs和TGF，从而推测OC以旁