Lancet综述肾上腺皮质功能减退症

前言肾上腺皮质功能减退症是一种可以危及生命的疾病，病因可为原发性肾上腺皮质功能衰竭或者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能受损所致。临床表现为糖皮质激素分泌减少或者作用不足的症状，伴或不伴盐皮质激素和肾上腺源性雄激素缺乏的临床表现。1855年，托马斯.艾迪森第一次描述了肾上腺皮质功能减退症的症状，包括虚弱、乏力、食欲减退、腹痛、体重减轻、直立性低血压和嗜盐；原发性肾上腺皮质功能减退还可伴有色素沉着。不论什么原因引起的肾上腺皮质功能减退都是致命的，直到1949年出现了人工合成的糖皮质激素，并用于替代治疗。尽管发明了糖皮质激素，是我们能够治疗此类疾病，但是肾上腺皮质功能减退症的诊断和治疗仍存在争议。腺皮质功能减退流行病学根据发病机制不同，可分为原发性、继发性和三发性肾上腺皮质功能减退。原发性肾上腺皮质功能减退病因为肾上腺皮质病变。中枢性肾上腺皮质功能减退症包括继发性和三发性病变，由于促肾上腺皮质激素（corticotropin，ACTH）分泌不足或者作用障碍。继发性肾上腺皮质功能减退症主要因为垂体病变影响到ACTH合成和分泌，或者肾上腺对ACTH不反应。三发性肾上腺皮质功能减退是由于来源于下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、或者去氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）合成或者作用障碍，或者两者兼有，从而抑制了皮质醇分泌。20世纪60年代年欧洲慢性原发性肾上腺皮质功能减退的发病率为40-70例/百万人，20世纪末，达到93-144例/百万人，每年以4.4-6例/百万人新发病例的速度在增长。20世纪前半期，结核是导致肾上腺皮质功能减退的最常见原因，后半世纪自身免疫性肾上腺皮质功能减退上升为最主要原因。在过去的几十年间，肾上腺皮质功能减退症的发病率不断增加，结核因素所占比重越来越小，自身免疫因素所占比重越来越大。1969年-2009年间，共统计615例Addison’s病患者，自身免疫因素占82%，结核因素占9%，其它原因8%。女性发病率高于男性，任何年龄均可发病，但30-50岁为发病高峰。儿童原发性肾上腺皮质功能减退的类型和成人有着本质不同；基因异常是更为常见的病因。1981年-2001年，共103名儿童Addison’s病患者，最常见原因为先天性肾上腺增生（congenitaladrenalhyperplasia，CAH），其它基因异常因素占6%，自身免疫性因素仅占13%。继发性肾上腺皮质功能减退症比较常见，发病率高于原发性肾上腺皮质功能减退症。约为150-280例/百万人，女性多于男性。高峰在60岁左右。系统回顾和荟萃分析表明，成人非垂体肿瘤患者接受头颅照射后，垂体功能减退症发病率为0.66(95%CI0.55-0.76)，其中ACTH缺乏发病率为0.22(0.15-0.30)。三发性肾上腺皮质功能减退症最常见原因为长期摄入外源性糖皮质激素，反馈抑制了下丘脑分泌CRH的功能。发病机制1.原发性肾上腺皮质功能减退症原发性肾上腺皮质功能减退症病因多种多样。发达国家，80-90%病例由自身免疫性肾上腺炎所致，可以单独致病（40%），也可是自身免疫性多内分泌腺综合症的一部分（60%）。自身免疫性Addison’s病主要是细胞介导的免疫机制破坏了肾上腺皮质。21-羟化酶抗体在85%的特发性原发性肾上腺皮质功能减退症患者检测阳性，而其它原因阳性率非常低。此外，其它自身抗原，包括17α-羟化酶和胆固醇侧链裂解酶抗原，在自身免疫性Addison’s病患者中被发现，这些患者同时伴有卵巢早衰。T细胞和细胞免疫在自身免疫性Addison’s病的发病机制中起到重要作用，自身抗体的产生继发于组织破坏。此外，关于自身免疫性Addison’s病的几个易感基因已经检测出来。除了MHC基因多态性DR3-DQ2和DR4-DQ8外，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTL-4），酪氨酸磷酸酯酶蛋白非受体-22及MHC-II反式作用因子也与此相关。基于全基因组基因筛查的可行性，也许不久的将来，新的易感基因就可能被检测出来。原发性肾上腺皮质功能减退症也可以是自身免疫性多内分泌腺综合征的一部分。自身免疫性多内分泌腺综合征-I型，也就是所谓的APECED（自身免疫性多内分泌腺病、念珠菌病、外胚层发育异常）综合征，发病率比较低，常染色体阴性遗传，主要是由于自身免疫调节基因突变（AIRE）。常见于萨丁尼亚、芬兰和伊朗的犹太人，特征性表现为慢性皮肤黏膜念珠菌感染、肾上腺皮质功能减退症、甲状旁腺功能减退、牙釉质发育不全及指甲营养不良，或者伴有1型糖尿病，及晚期出现的恶性贫血，INF-ω和INF-α抗体对于诊断1型自身免疫性多内分泌腺综合征的特异度和灵敏度都比较强，AIRE基因突变出现在95%的病例。2型自身免疫性多内分泌腺综合征表现为，自身免疫性肾上腺皮质功能减退症和自身免疫性甲状腺炎，伴或者不伴有1型糖尿病；相较1型自身免疫性多内分泌腺综合征更为常见。多伴有其它自身免疫性疾病，女性多见，高峰年龄40岁左右。4型自身免疫性多内分泌腺综合征相对比较少见，主要是自身免疫性Addison’s病伴有一个或多个次要的自身免疫性疾病（比如，性腺功能减退、萎缩性胃炎、恶性贫血、腹部疾病、重症肌无力、白癜风、脱发及垂体炎），但是要排除典型的1型和2型自身免疫性多内分泌腺综合征主要的病变（慢性念珠菌病、甲状旁腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病）。感染性疾病和药物或者其它原因也可导致原发性肾上腺皮质功能减退症，其次是基因异常。其中脑白质营养不良是一种X-连锁隐性遗传性疾病，男性发病率为1例/20,000人，主要由于ABCD1(ATP-bindingcassette,subfamilyD,member1)基因突变所致。基因突变导致正常的长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体进行β-氧化和降解。长链脂肪酸在受累及的器官（中枢神经系统、睾丸莱迪细胞和肾上腺皮质）堆积是病变的原因。临床表现为脑白质脱髓鞘引起的神经损伤和原发性肾上腺皮质功能减退症的症状，多出现在婴幼儿期。肾上腺脑白质营养不良主要表现为两种形式：病变在脑白质（50%病例，儿童早期发病，进展迅速）和肾上腺脊髓神经病变（35%病例，成人早期发病，进展缓慢），后一种脱髓鞘病变仅发生于脊髓神经和外周神经。肾上腺皮质功能减退症可以为首发表现，如果年轻男性出现此症状，要警惕肾上腺脑白质营养不良，测定血中长链脂肪酸浓度进一步明确。抗磷脂抗体综合征的患者有时会出现双侧肾上腺出血，导致急性原发性肾上腺皮质功能衰竭。妊娠并发症，抗磷脂抗体阳性，表现为反复发生的动脉和静脉血栓。可能是孤立性病变或者合并其它结缔组织病和恶性疾病。儿童原发性肾上腺皮质功能减退最常见的原因是CAH，是一组常染色体隐性遗传性疾病，主要是由于肾上腺皮质合成皮质醇过程中一些酶缺乏。最常见的是经典型21-羟化酶缺乏症，血清皮质醇和醛固酮水平低下，肾上腺源性雄激素合成增多。另外11β-羟化酶、17α-羟化酶、17,20-裂解酶、3β-羟基胆固醇脱氢酶及P450氧化酶缺乏也可致病。2.中枢性肾上腺皮质功能减退症继发性肾上腺皮质功能减退症，主要是由于垂体病变导致ACTH合成和分泌减少。可以是孤立性ACTH缺乏，也可伴随其它垂体激素缺乏。孤立性ACTH缺乏多是自身免疫性病变所致，常伴有其它自身免疫性内分泌疾病（如甲状腺炎、1型糖尿病）。ACTH缺乏基因病变，主要是由于编码前阿黑皮素原（POMC）的基因发生突变从而导致功能丧失；前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶或者1型Kexin抑制剂基因突变，这些基因突变还可引起早期严重肥胖；同样TPIT和T-盒因子基因突变仅影响ACTH细胞前POMC的基因转录。三发性肾上腺皮质功能减退症，主要是由于下丘脑病变引起CRH或AVP合成障碍，或者两者兼有。长期大剂量外源性糖皮质激素，引起下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能被抑制，是最常见原因。大多数病例中，HPA轴功能完全恢复需要糖皮质激素长期缓慢撤退，达9-12月之久。与外源性糖皮质激素作用一样，Cushing综合征患者由于长期高水平皮质醇抑制了HPA轴功能，疾病治愈之后，HPA轴尚未恢复，因此早期可以出现肾上腺皮质功能减退的症状。引起肾上腺皮质功能减退症的药物包括米非司酮、糖皮质激素受体拮抗剂、抗精神病药及抗抑郁药，通过损坏糖皮质激素信号转导，导致靶组织对糖皮质激素产生抵抗。病理生理及临床表现肾上腺皮质分为三个带，在良好反馈机制调控下分泌不同的激素。醛固酮是由最外侧肾上腺球状带合成的。主要受肾素-血管紧张素系统（RASS）和细胞外钾离子浓度调控；因此在继发性和三发性肾上腺皮质功能减退时醛固酮合成不受影响。皮质醇主要在肾上腺束状带合成，受垂体前叶分泌的ACTH调控，而ACTH又受下丘脑分泌的神经肽CRH和AVP调控。正常人群中，皮质醇分泌呈脉冲式，血清中皮质醇水平呈昼夜节律性波动，高峰在清晨（06:00-08:00），低谷在午夜。肾上腺源性雄激素、雄烯二酮、脱氢表雄酮及其硫酸酯在内侧肾上腺网状带合成。脱氢表雄酮及其硫酸酯水皮呈现为年龄相关性，新生儿期水平最高，持续几个月后开始下降，6-10岁时开始持续上升，此时称为肾上腺功能初现。这两种激素水平30岁时达到高峰；从50岁（肾上腺机能停滞）开始稳步下降，70岁时，浓度仅为高峰时10-20%左右。脱氢表雄酮硫酸酯随年龄增加进行性下降，不能简单认为是肾上腺分泌不足所致，这是因为血清皮质醇水平持续恒定，甚至随着年龄增加有轻微升高。原发性肾上腺皮质功能减退症临床表现为肾上腺皮质激素缺乏（醛固酮、皮质醇和雄激素）的相关症状；可有伴随的自身免疫性疾病的临床表现。大多数临床症状具有非特异性，因此常被延迟诊断和治疗。伴有肾上腺皮质功能减退症的1型糖尿病患儿，经常出现低血糖，每日胰岛素的需求量减少，血糖控制恶化。慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的特异性临床表现为皮肤色素沉着，主要出现在皮肤皱褶处（肘部、指关节、掌纹、口唇及颊粘膜）。主要由于血液中高浓度ACTH刺激了皮肤中黑皮质素-1受体所致。从筛查出早期代谢紊乱，到肾上腺皮质功能减退症状出现，可以经历很多年，即使存在高水平的血清特异性抗体滴度和ACTH。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症中，免疫损伤机制最先累及的是球状带，可能原因为球状带比其它两个带要薄，容易受到免疫损伤的攻击。这也就是为什么自身免疫性肾上腺损伤早期就可以出现肾上腺皮质功能衰竭，特征性表现低醛固酮、高肾素活性，继而皮质醇水平出现进行性下降，由最初压力应激反应时分泌不足，到血清皮质醇水平明显降低。继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症仅显示为皮质醇缺乏（醛固酮和肾上腺雄激素的分泌功能被保留）的临床表现；还会伴随一些原发疾病的症状。由于ACTH水平不高，因此不会出现皮肤色素沉着，由于AVP不适当分泌增加可以导致低钠血症和血容量增加。还可出现部分垂体前叶激素分泌缺乏的临床表现。肾上腺皮质功能减退症患者可以最先以肾上腺危象就诊。临床表现为呕吐、腹痛、肌肉痛、关节痛及严重的低血压和低血容量性休克。危象出现多是生理应激所致，如手术、创伤或者合并感染。肾上腺功能减退症的诊断诊断肾上腺功能减退症的目的有三个：一是明确不适当的低水平皮质醇分泌；二是明确肾上腺功能减退是原发性的还是中枢性的；三是描述潜在的病理生理机制。无论病变原因，肾上腺皮质功能减退症诊断主要依据血清低水平皮质醇引起的相应临床表现。目前用于诊断的兴奋试验主要是测定血清总的皮质醇浓度，大多数情况下与具有生物学活性的血清游离皮质醇水平是相关的，但并不是适合所有的情况。口服避孕药或者妊娠期间血清皮质醇结合蛋白的浓度增加，导致假性正常的皮质醇水平。相反，如果病人患有肝硬化，血清皮质醇结合蛋白浓度比较低，从而皮质醇升高假阳性结果。血清游离皮质醇的测定可以提供一些额外信息，尽管这种测量方法不能普及；唾液皮质醇测定也是一个比较不错的选择。正常人群，清晨时血清皮质醇浓度最高，275-555nmol/L（100-200pg/L）。如果清晨血清皮质醇浓度低于80nmol/L（30u