NO在体内的作用十分广泛,概括起来主要-北京大

1NO对心肌的保护作用及临床应用新进展临床五班90401534钱敏90401540宋颖90401541杨菁90401543张佳琪90401548杨夕樱90401549段宁波AbstractNitricoxide(NO)isaphysiologicallyimportantmodulatorforheart.NOhasnumerousfunctionsinvasodilation,inhibitionofplateletaggregation,anti-inflammation,anti-apoptosisandanti-proliferation,whichalltogetherplayanimportantroleinmodulatingthenormalfunctionoftheheart.TheseeffectsofNOarepredominantlymediatedbycGMP.However,inpatientswithheartfailure,plateletsandcoronary/peripheralarteriesarehyporesponsivetotheantiaggregatoryandvasodilatoreffectsofNOdonors.NOresistanceresultslargelyfromthereductionofNObioavailability.NOresistanceconstitutesanimpairedphysiologicalresponsetoendogenousNOandmaycontributetotheincreasedriskofischemicevents.ImpairmentinresponsivenesstoNOinpatientswithheartfailureimpliesapotentialproblemthatthosepatients,ingreatestneedofnitratetherapy,maybeleastlikelytorespond.However,therecentresearcheshaveshownthatanumberofagentsamelioratethisanomaly.摘要NO是调节心肌正常生理活动的重要分子。NO具有使血管扩张，抑制血小板聚集与黏附，抗炎症，抑制细胞凋亡、增生等作用。NO的生理学活性作用主要是通过cGMP发挥的，但是在心力衰竭的患者中，血小板和血管对NO扩血管和抑制血小板聚集作用的反应性降低，产生NO抵抗。NO抵抗主要是由于NO的生物利用度降低所致，它极大地降低了心衰患者中NO治疗的疗效。近来的研究表明：将一些药物与NO的供体合用，可以提高组织对NO的反应性，提高NO治疗的疗效。一.NO在正常机体中的生物学活性作用NO在体内的作用十分广泛，概括起来主要有使血管扩张，抑制血小板聚集与黏附，细胞保护，抗炎，抑制细胞凋亡、增生等等，这些作用都可以直接或间接的影响心肌的功能。下面主要介绍一下NO对心肌的一些特异性的作用。1.对心肌收缩力的影响NO在低浓度时增加心肌收缩力，具体的途径是首先加强cGMP的生成，从而抑制了磷酸二酯酶III(PDEIII)的活性，进而使cAMP水解下降，在细胞内聚集；同时NO也可以直接激活腺苷酸环化酶，增加胞内cAMP的含量。cAMP增高后激活蛋白激酶A(PKA)，进而使心肌细胞膜电压门控和胞浆中ryanodine受体(Ry/R)的钙离子通道开放，最终加强了心肌收缩力。就长期效果来讲，cAMP可以上调α－肾上腺受体的表达。除此之外，NO可以通过巯基亚硝基化作用直接打开Ry/R的钙离子通道。（图1）但是高浓度的NO却可以减弱心肌的收缩力，它也是先增加了cGMP的含量，2但高剂量的cGMP激活了PKG，阻断了钙离子通道，减少细胞内的Ca2+含量；同时，PKG还可以通过影响肌钙蛋白1从而使肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性下降；此外，还可以减弱线粒体的呼吸作用，使能量减少，收缩力下降。这可以很好的解释在败血症时心肌功能下降的现象，败血症导致诱导型NO合成酶（iNOS）激活，使得NO含量大大增加，产生了负性肌力作用。（图2）2.NO在心衰中的保护作用在心衰动物模型中，iNOS及β肾上腺素系统的激活可以增加NO的释放，而NO可以降低磷酸二酯酶5A的活性，减少cGMP的代谢，从而降低心脏的交感活性，抑制心脏细胞的呼吸，进而减少心脏耗氧量和冠脉血流量。3.NO在缺血再灌注模型中对心脏的保护作用（1）缺血再灌注的预适应：一期缺血降低组织PH，激活血管平滑肌纤维的一种激肽酶原，进而促进血管内皮BK的释放，此外，内源性阿片肽，腺苷等可以通过PI3K-Akt-RISK途径激活BK，激活eNOS，促进NO的释放。NO可以通过PKC打开线粒体ATP依赖的钾通道，抑制mitochondrialpermeabilitytransitionpores(MPTP)。而MPTP的开发可以诱发钙超载，引起线粒体肿胀，诱发细胞凋亡和坏死(图3)。二期过氧化酶氧化eNOS生成的NO为过(氧化)亚硝酸盐，激活PKCε，通过一系列的激酶途径激活NFКB，使得iNOS表达上调，不仅可以减小梗死面积，而且可以减轻心肌顿抑（图4）。（2）后适应：也是通过BK和RISK通路。但NO的作用具有浓度和时间依赖性。低浓度的NO具有保护作用，高浓度则可以通过NO–cGMP–PKG途径引起细胞损伤和凋亡。开始3分钟NO具有保护作用，3分钟以后NO会生成过(氧化)亚硝酸盐。二.心衰过程中NO抵抗的分子机制NO在调节血管紧张度和抑制血小板聚集方面等方面对心脏起着非常重要的作用，但在心衰患者中会出现组织对NO反应性降低的现象，即NO抵抗。造成心衰患者NO抵抗的原因很多，NO信号级联放大每一步骤中出现故障都有可能导致NO抵抗的发生。以下主要讨论心衰患者中NO的生物利用度的降低。鸟苷酸环化酶和NO的相互作用以及NO激活酶的能力对NO/cGMP通路而言是至关重要的。血小板对NO供体的反应性降低部分可归结于NO的清除率增加，生物利用度下降所致。这其中O2ˉ和氧合血红蛋白可能起着关键性作用。由于NO可被O2ˉ有效清除，而O2ˉ在心衰状态下浓度会升高。因此，增高的O2ˉ可减小血小板对NO供体的反应性，降低NO的生物利用度，对NO抵抗有促进作用。鸟苷酸环化酶是一种血红素蛋白，它的血红素部分是NO的“受体”，同时也介导了一种NO依赖性酶的活化。由于NO对血红素分子具有高亲和力，而血红素分子又是血红蛋白重要的组成部分，因此人们以前认为血红蛋白能携带NO，使其能在血液中稳定存在并运输。而现在的研究表明，生理条件下，氧合血红蛋白对NO起消耗作用，并不是储存作用。在体外的实验表明血红蛋白可有效地使NO失效。尽管目前缺乏血红蛋白在体内清除NO的直接实验证据，但一项WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）受试人群的分析显示，红细胞比容增加（可能导致NO清除增加）可提示心血管疾病的发生。因此，心衰患者血细胞代偿性增高，3与血红蛋白在NO利用度方面的直接负效应，则有可能共同促进NO抵抗，并解释心衰中高红细胞比容和内皮功能异常之间的联系。三关于NO的心衰治疗及展望由于NO对心肌组织具有舒血管、抗凋亡、抑增生等保护作用，故采用NO疗法用于心力衰竭的治疗成为近来研究的热点。但心衰病人心肌组织对NO反应性的降低，成为使用NO介入心衰治疗的一大难题。由于组织对NO反应性的降低，使得NO的介入治疗，对于重度心衰、急需治疗的患者，疗效反而更差。因此在给与患者NO供体的同时，逆转组织对NO反应性的降低成为心衰治疗的新热点。近来研究发现：一些药物可减轻受损组织对NO的抵抗，如血管紧张素抑制剂（ACEI）、抗心绞痛药哌克昔林、他汀类药物及胰岛素等。Willoughby等人的研究表明：使用雷米普利（ACEI）的控制组人群，其血小板对硝普钠（NO供体）的反应性显著高于安慰剂组，且这种对硝普钠的反应性的改变只发生在原有NO抵抗的病人身上，因此，这提示着逆转血小板的NO抵抗，可能是ACEI药理作用的机制之一。此外，使用哌克昔林（冠脉舒血管药物）治疗稳定型心绞痛和急性冠脉综合症的患者对硝普钠的反应性显著升高，并提示着哌克昔林可能使NO发生作用的cGMP水平增高，并减少中性粒细胞释放的超氧阴离子，从而提高受损心肌对NO的反应性而达到抗心绞痛的疗效。有关NO生物学活性和心衰过程中NO反应性的研究，帮助我们深入地认识到许多抗心力衰竭药物的作用机制，将这些药物与NO供体合用于心衰患者的治疗，可提高组织对NO的反应性，为心力衰竭的治疗提供了新的方法。附图：图14图2图35图4参考文献(1)R.Rastaldoa,P.Pagliarob,S.Cappelloa,C.Pennab,D.Mancardib,N.Westerhofc,G.Losanoa.Nitricoxideandcardiacfunction.LifeSciences81(2007)779–793(2)KimberlyW.Rainesa,b,MarceloG.Boninic,SharonL.Campbella,b,Nitricoxidecellsignaling:S-nitrosationofRassuperfamilyGTPases.CardiovascularResearch75(2007)229–239(3)YuliyY.Chirkov,JohnD.Horowitz.Impairedtissueresponsivenesstoorganicnitratesandnitricoxide:Anewtherapeuticfrontier.Pharmacology&Therapeutics116(2007)287–305(4)Willoughby,S.R.,Rajendran,S.,Kelly,E.A.,Heresztyn,T.,Leslie,S.,Chirkov,Y.Y.,etal..Theeffectoframiprilonplateletfunctioninpatientswithhigh6cardiovascularrisk:adouble-blindrandomizedplacebo-controlledevaluationoframiprilonplateletnitricoxideresponsiveness.EurHeartJ27,(2006)151(AbstrSuppl).(5)Willoughby,S.R.,Stewart,S.,Chirkov,Y.Y.,Kennedy,J.A.,Holmes,A.S.,&Horowitz,J.D..Beneficialclinicaleffectsofperhexilineinpatientswithstableanginapectorisandacutecoronarysyndromesareassociatedwithpotentiationofplateletresponsivenesstonitricoxide.EurHeartJ23,(2002)1946−1954.